Стратегия «двойного троянского коня» для борьбы с супербактериями

В борьбе с устойчивыми к антибиотикам супербактериями учёные используют их ключевую уязвимость — зависимость от железа для роста и выживания. Железо необходимо бактериям для таких процессов, как репликация ДНК и производство энергии.

Исследовательская группа под руководством профессора Хунчжэ Суня из Университета Гонконга предложила стратегию «двойного троянского коня». Она объединяет металл-содержащий препарат и сидеромицины — класс антибиотиков, структурно похожих на железо.

Бактерии, принимая сидеромицин за железо, активно захватывают его. Эта стратегия не только повышает эффективность сидеромицинов, но и продлевает срок их действия. Многообещающие результаты были подтверждены в опытах на живых мышах. Исследование опубликовано в Nature Communications.

«Нам не хватает новых антибиотиков... Мы открыли стратегию двойного троянского коня, чтобы восстановить активность антибиотиков, таких как цефидерокол, и надеемся создать новый арсенал для борьбы с устойчивостью к противомикробным препаратам», — прокомментировал профессор Сунь.

Исследовательский контекст

Устойчивость к противомикробным препаратам (AMR) — серьёзная глобальная проблема. Грамотрицательные бактерии, такие как Pseudomonas aeruginosa, особенно устойчивы из-за низкой проницаемости внешней мембраны и работы «эффлюкс-насосов», выкачивающих антибиотики из клетки.

Сидеромицины (например, одобренный FDA в 2019 году цефидерокол) — это антибиотики, соединённые с сидерофором (молекулой, захватывающей железо). Это позволяет антибиотику проникать в бактерию по пути усвоения железа. Однако устойчивость к цефидероколу уже появилась.

Соединения металлов, таких как висмут (Bi³⁺) и галлий (Ga³⁺), сами обладают антибактериальными свойствами и демонстрируют низкую частоту развития устойчивости. Катехолатные сидерофоры имеют высокое сродство не только к железу (Fe³⁺), но и к Bi³⁺/Ga³⁺. Команда предположила, что можно одновременно «протащить» в клетку и сидеромицин, и ион металла по одному и тому же рецептору, что даст синергетический эффект.

Ключевые результаты

• Препарат висмута (CBS) усиливал эффективность цефидерокола против P. aeruginosa как in vitro, так и in vivo.
• Улучшалась борьба с образованием биоплёнок, подавлялось развитие высокой устойчивости к цефидероколу и восстанавливалась его эффективность против уже устойчивых клинических штаммов.
• Механизм, вероятно, связан с конкуренцией Bi³⁺ и Fe³⁺ за связывание с цефидероколом. Это снижает поступление Fe³⁺ и увеличивает поступление Bi³⁺, что нарушает целостность мембраны и повышает её проницаемость для антибиотиков.
• Образование комплекса Bi³⁺-цефидерокол в соотношении 1:1 было подтверждено методами УФ-видимой спектроскопии и масс-спектрометрии.

Металло-сидеромицин может повысить эффективность сидеромицинов и продлить срок их службы. Команда подала заявку на патент и планирует дальнейшее изучение потенциала этого подхода для лечения инфекций, вызванных устойчивыми бактериями.