Убийство бактерий их же оружием
Центры по контролю и профилактике заболеваний США предупреждают о «потенциально катастрофических последствиях» растущей угрозы устойчивых к антибиотикам инфекций, которые ежегодно убивают около 23 000 американцев.
Тимоти Венсевич, доцент химии в Вашингтонском университете в Сент-Луисе, предлагает идею, которая может дать более широкое и эффективное решение проблемы устойчивости, чем изобретение нового препарата.
Сегодня пациента с симптомами бактериальной инфекции лечат антибиотиком широкого спектра, так как нет возможности быстро определить штамм бактерии. Это означает, что каждый тип бактерий в организме подвергается воздействию антибиотика, что способствует развитию устойчивости.
Одно из решений — персонализированная антибиотикотерапия. Для этого необходимы как быстрая идентификация бактерий, так и антибиотики узкого спектра. Такая терапия не только продлит клинический срок службы новых антибиотиков, но и может вернуть к жизни старые, заброшенные из-за устойчивости, токсичности или неспособности проникать через бактериальные мембраны.
Война между нами
Бактерии обладают удивительными навыками выживания, включая способность находить железо даже в средах, где оно присутствует в нерастворимых формах или в очень низких концентрациях. Железо(III) — наиболее стабильная форма в кислородной среде — очень нерастворимо и биологически недоступно.
Чтобы добывать этот жизненно важный элемент, бактерии вырабатывают небольшие молекулы — сидерофоры (от греческого «хватать клешнями»). Эти хелаторы железа отрывают его от нерастворимого источника и переводят в водный раствор. Каждая бактерия имеет собственную систему сидерофоров и рецепторы в клеточной мембране для их распознавания и транспорта внутрь.
Более 500 сидерофоров известно, но, вероятно, существуют десятки тысяч неоткрытых. Бактерии конкурируют за железо и эволюционируют, чтобы красть сидерофоры друг у друга, перенимая ДНК и экспрессируя кодируемые ею белки.
В организме человека почти всё железо связано с белками (гемоглобин, ферритин, трансферрин). Инфицирующие бактерии выделяют сидерофоры, чтобы найти железо, а некоторые могут вскрывать наши железосвязывающие белки. Организм противостоит этому, вырабатывая сидерокалины, которые связывают сидерофоры. Но некоторые бактерии обходят эту защиту, используя «жертвенный» и «скрытный» сидерофоры.
Бойтесь данайцев, дары приносящих
Ключевая идея Венсевича — использовать эту специфичность и механизм транспорта сидерофоров внутрь бактерии против неё самой.
Некоторые бактерии в природе уже связывают токсичное антибактериальное средство с сидерофором, создавая сидеромицин. Конкурирующие бактерии, пытаясь украсть железо, захватывают сидеромицин и транспортируют его через свою систему поглощения сидерофоров. Попав внутрь, токсин убивает бактерию.
Если антибиотик связать с таким молекулой-«сборщиком», его можно превратить в крошечного «троянского коня», который протащит препарат внутрь мембраны бактерии. Это позволит:
- Нацелить даже антибиотик широкого спектра на конкретный патоген.
- Применять гораздо более низкие концентрации, так как препарат преодолевает внешние защитные барьеры бактерии.
Такая целевая терапия замедлит появление устойчивости к новым антибиотикам и может реанимировать многие старые, заброшенные препараты.
Диагностика и терапия в одной системе
Персонализированная терапия бесполезна без быстрой диагностики. Поскольку системы сидерофоров специфичны для видов бактерий, их можно использовать как для идентификации (типирования) возбудителя инфекции, так и для его лечения.
Венсевич получил награду Ralph E. Powe Junior Faculty Enhancement Award от Oak Ridge Associated Universities для систематического исследования панели из 25 сидерофоров, которые он синтезировал ещё в аспирантуре. Используя лабораторный штамм Staphylococcus aureus в качестве биоанализа, цель — заложить основу для рационального дизайна сидерофор-антибиотических препаратов.
Этот подход позволяет полностью переосмыслить разработку антибиотиков, учитывая проблему устойчивости на начальном этапе, а не постфактум.