Искусственный белок, который движется как природный

Белки катализируют жизненные процессы, меняя форму при взаимодействии с другими молекулами. Результат — сокращение мышцы, восприятие света или извлечение энергии из пищи. Но эта ключевая способность ускользала от развивающейся области белковой инженерии с использованием ИИ.

Теперь исследователи из UCSF показали, что можно создавать новые белки, которые двигаются и меняют форму, как природные. Эта способность поможет учёным конструировать белки новыми мощными способами для лечения болезней, очистки от загрязнений и повышения урожайности.

«Это исследование — первый шаг на пути, который приведёт далеко за пределы биомедицины, в сельское хозяйство и окружающую среду», — сказала Таня Кортемме, доктор философии, профессор биоинженерии и старший автор исследования, опубликованного в Science.

Учёные создают жёсткие белки — неспособные двигаться или менять форму — с 1980-х годов. Сначала их использовали в коммерческих продуктах, например, в моющих средствах.

Позже их стали применять для производства прорывных лекарств: искусственного инсулина, препаратов для снижения веса на основе GLP-1 и антител для лечения рака и воспалений.

Хотя это важно, такие неподвижные молекулы не могут сравниться по потенциалу с белками, способными вращаться, скручиваться и трансформироваться сложным образом, а затем возвращаться в исходную форму, — сказала Кортемме, которая также является исследователем в Chan-Zuckerberg BioHub San Francisco.

По её словам, для медицинского применения наиболее важны белки, регулирующие такие процессы, как метаболизм, деление клеток и другие основные функции жизни. Эти мощные белки являются мишенями почти для каждой третьей одобренной FDA терапии. Они облегчают коммуникацию внутри или между клетками, меняя форму из одной в другую и обратно, как переключатель «включено-выключено».

Подавляющая по сложности проблема

Проектирование таких стабильных, но динамичных форм требует вычислительной мощности и искусственного интеллекта, которых не существовало ещё несколько лет назад.

Задача была огромной, поэтому Кортемме и аспирантка Эми Го начали с малого: придали простому природному белку способность двигаться новым способом. Го заставила часть белка качаться, чтобы он мог связываться с кальцием — распространённый способ изменения формы белков.

«Мы хотели разработать метод дизайна, применимый во многих ситуациях, поэтому сосредоточились на создании подвижной части, которая делает то же, что и многие природные белки, — сказала она. — Надежда в том, что это движение можно будет добавить и к статичным искусственным белкам, чтобы расширить их возможности».

Следующим шагом Го стало создание виртуальной библиотеки из тысяч возможных форм, которые мог принимать белок. Она выбрала две стабильные формы: одну, способную связывать кальций, и другую — нет.

Затем она детально изучила конкретные области виртуального белка, чтобы увидеть, как взаимодействуют его атомы. Работа, начавшаяся до пандемии, ускорилась, когда стала доступна программа ИИ AlphaFold2. Го использовала её, чтобы заставить подвижную часть скручиваться и захватывать кальций, а затем раскручиваться, чтобы его высвободить.

Момент истины наступил, когда исследователи протестировали свою модель в компьютерной симуляции. Они объединились с Марком Келли, доктором философии, фармацевтическим химиком из UCSF, который использует ядерный магнитный резонанс для визуализации атомов в белке.

«Я была поражена, что симуляции показали работу именно так, как мы и ожидали, — сказала Го. — Это действительно даёт мне уверенность, что это реально, что у нас действительно получилось».

В медицинской сфере подвижные сконструированные белки можно использовать в биосенсорах, меняющих форму в ответ на сигналы болезни и запускающих тревогу. Или как лекарственные белки, адаптированные для работы с уникальной химией организма человека.

Белки-трансформеры также можно спроектировать для разложения пластика или помощи растениям в сопротивлении стрессам, связанным с климатом, таким как засуха или вредители. Их можно даже использовать для создания металла, способного самовосстанавливаться при появлении трещин.

«Возможности поистине безграничны», — сказала Го.