Как дупликации сегментов ДНК влияют на 3D-структуру генома

Дупликации сегментов ДНК — частое явление в геноме человека. Они могут быть связаны как с эволюционными механизмами, так и с заболеваниями. Учёные из Института молекулярной генетики Макса Планка и клиники «Шарите» показали, что в зависимости от положения в геноме дупликации могут приводить к формированию новых функциональных единиц — топологически ассоциированных доменов (TAD). В журнале Nature исследователи описали, как дупликации сегментов разного размера порождают новые TAD и как дублированные гены могут приобретать новые функции.

Роль TAD в регуляции генов

TAD — это пространственно разделённые области генома длиной в среднем около миллиона пар оснований. Они содержат один или несколько генов и их регуляторные элементы (энхансеры). TAD отделены друг от друга граничными элементами, что делает активность генов в одном TAD независимой от соседних.

Изучая дупликации в области гена SOX9, важного для развития скелета и формирования мужского пола, учёные обнаружили два крупных TAD. Один содержит ген SOX9 и его регуляторные элементы, другой — гены KCNJ2 и KCNJ16 (кодирующие калиевые каналы) и их регуляторы.

Разные дупликации — разные последствия

Исследователи изучили три типа дупликаций в этой области, приводящих к разным клиническим исходам:

  1. Внутри-TAD дупликация (только область SOX9 TAD): вызывает смену пола с женского на мужской у лиц с двумя X-хромосомами. Регуляторные элементы дублируются внутри своего TAD, что приводит к избыточной активации гена SOX9.
  2. Меж-TAD дупликация (захватывает часть соседнего TAD, но без гена KCNJ2): не имеет клинических эффектов на определение пола.
  3. Меж-TAD дупликация с захватом гена KCNJ2: вызывает синдром Кука — наследственную аномалию развития кистей и стоп. Новая структура (neo-TAD) содержит как регуляторные элементы SOX9, так и копию гена KCNJ2, что приводит к его неправильной активации в процессе развития.

Механизм формирования neo-TAD и его значение

Ключевое различие — в положении дупликации относительно границ TAD:

  • Внутри-TAD дупликации затрагивают только один домен.
  • Меж-TAD дупликации, которые захватывают границу между доменами, создают новый TAD (neo-TAD). Эффект такого neo-TAD зависит от его содержимого:
    • Если он содержит только регуляторные элементы (без генов) — последствий для организма нет.
    • Если он содержит и регуляторные элементы, и ген из соседнего TAD — это приводит к мисэкспрессии гена и может вызывать аномалии развития или болезнь.

Этот механизм позволяет точнее интерпретировать генетические мутации, связанные как с наследственными заболеваниями, так и с раком, где дупликации встречаются часто. Кроме того, он представляет собой возможный эволюционный путь возникновения новых функций генов: дупликация создаёт neo-TAD, в котором копия гена может оказаться под контролем новых регуляторных элементов и приобрести новые свойства, в то время как исходный ген сохраняет свою функцию.

2016-10-13