От дрожжей к человеку: уроки о лейкемии

Учёные из Института медицинских исследований Стоуэрс совершили прорыв, проследив эволюционную цепочку ключевого молекулярного комплекса, связанного с человеческой лейкемией, от дрожжей до плодовых мушек и человека.

Открытие в дрожжах

Около 12 лет назад команда под руководством Али Шилатифарда, Ph.D., решила использовать пекарские дрожжи (Saccharomyces cerevisiae) как модель для изучения лейкемии. Они выделили белок Set1 из 300 литров культуры дрожжей и обнаружили, что он входит в комплекс, названный COMPASS (Complex of Proteins Associated with Set1). Это был первый идентифицированный комплекс H3K4 (гистон 3, лизин 4) метилазы — фермента, модифицирующего гистоны (белковые "катушки", вокруг которых намотана ДНК). Метилирование или деметилирование гистонов регулирует активность генов.

Эволюционная цепочка

Последующие исследования подтвердили, что молекулярная механика этого комплекса одинакова на каждой ступени эволюционной лестницы:

  1. Дрожжи: комплекс Set1/COMPASS.
  2. Плодовые мушки (Drosophila melanogaster): три COMPASS-подобных комплекса, построенных вокруг гена Trithorax (Trx).
  3. Человек: шесть COMPASS-подобных комплексов в MLL (mixed-lineage leukemia) — гене, транслокации (перемещения) которого являются маркером острого миелоидного (AML) и острого лимфобластного лейкоза (ALL).

Структурное сходство

Второе ключевое достижение — реконструкция комплекса Set1/COMPASS из компонентов дрожжей и человеческих клеток и определение его молекулярной структуры с помощью электронной микроскопии. Оказалось, что Y-образная молекулярная структура в сердце комплекса практически идентична у дрожжей и человека.

Значение для науки и медицины

  • Механизмы метилирования гистонов, такие как комплекс Set1/COMPASS, консервативны у широкого спектра эукариот.
  • Эти факторы теперь известны как семейство COMPASS.
  • Определение 3D-структуры ядра комплекса даёт архитектурный план и молекулярное понимание функции комплексов H3K4 метилазы.
  • Работа подтверждает, что дрожжи — отличная модель для изучения молекулярной основы человеческой лейкемии, и завершает научный путь, начатый более десяти лет назад.
2011-12-05