Блокировка развилки на пути репликации ДНК
Учёные из Института Уайтхеда обнаружили неожиданный механизм, с помощью которого загадочный белок SUUR контролирует число копий генов во время репликации ДНК. Это открытие может пролить новый свет на формирование хрупких участков генома, связанных с хромосомными аномалиями.
Точная репликация ДНК — критически важный процесс. При сбоях он может приводить к мутациям, вариациям числа копий генов и другим нарушениям, связанным с раком и пороками развития.
Репликация жёстко регулируется, начинаясь в точках старта — ориджинах репликации. В этих местах формируется репликационная вилка — структура, которая движется вдоль двуцепочечной ДНК, разделяя её для копирования. Однако в геноме есть области, где репликация затруднена, вероятно, из-за плотной упаковки ДНК в хроматин. Некоторые из этих регионов бедны ориджинами и склонны к повреждениям ДНК.
Лаборатория Терри Орр-Вивер, которая сравнивает движение репликационной вилки с движением поезда по рельсам ДНК, использует плодовую мушку Drosophila в качестве модели. Ранее её команда показала, что белок SUUR (от гена SuUR — "Suppressor of Under-Replication") препятствует продвижению репликационной вилки в развивающихся и дифференцирующихся тканях.
Тогда Орр-Вивер, которая также является профессором биологии в MIT, предположила, что SUUR действует как барьер на пути "поезда". Однако в исследовании, опубликованном на этой неделе в журнале Cell Reports, её лаборатория описывает совершенно иной механизм действия этого необычного белка.
"Оказывается, вместо того чтобы блокировать пути, белок фактически движется вместе с двигателем поезда, действуя как тормозной мастер, чтобы либо затормозить, либо сойти с рельсов", — говорит Орр-Вивер. — "Это первое определение белка, который выполняет такую функцию. Он создаёт области генома, которые недореплицируются, и мы думаем, что именно он делает хромосомы хрупкими и склонными к разрывам".
Для Джареда Нордмана, постдока в лаборатории Орр-Вивер и первого автора статьи, это неожиданное открытие поднимает ряд новых вопросов. Во-первых, остаётся неясным, как именно SUUR осуществляет свою тормозящую функцию на "двигателе" — репликационной вилке. Может ли он дестабилизировать вилку? Во-вторых, более фундаментальный вопрос: зачем вообще существует белок, единственная функция которого — тормозить репликационные вилки?
"Мы не знаем, почему он там", — говорит Нордман. — "Очевидно, клетки прилагают огромные усилия, чтобы не копировать эти области генома, даже несмотря на то, что в них, как правило, много повреждений ДНК. Это, безусловно, ещё один способ контроля репликации ДНК помимо простого блокирования инициации".
Нордман и Орр-Вивер предполагают, что SUUR и его торможение репликационной вилки вовлечены в широко консервативный процесс, известный как временной контроль репликации, который определяет, когда определённые участки генома дублируются в течение конкретной фазы клеточного цикла.
"Мы также ещё не знаем, почему существует временной контроль репликации", — добавляет Нордман. — "Но мы действительно думаем, что SUUR может влиять на его регуляцию".