Новый механизм доступа к повреждённой ДНК

Ультрафиолет (УФ) повреждает ДНК клеток кожи, что может привести к раку кожи. Этот процесс нейтрализуется системой репарации ДНК, действующей как молекулярный солнцезащитный крем. Однако оставалось неясным, как ремонтные белки работают с ДНК, плотно упакованной в хроматин, где доступ к повреждениям ограничен белковой упаковкой.

Используя криоэлектронную микроскопию, исследователи из группы Томы в Институте биомедицинских исследований Фридриха Мишера (FMI) обнаружили новый механизм, с помощью которого белки репарации обнаруживают и связываются с повреждённой ДНК, плотно упакованной в нуклеосомы.

Как работает доступ к повреждениям

УФ-повреждения (лезии) сначала обнаруживаются белковым комплексом UV-DDB. Ранее считалось, что для доступа к ДНК, намотанной на гистоновый ко́рец нуклеосомы, UV-DDB требуется помощь дополнительных белков, сдвигающих нуклеосому.

Новое исследование, опубликованное в Nature, показывает, что дополнительные белки не всегда необходимы. UV-DDB использует внутреннюю динамику нуклеосомной ДНК. Белок репарации как бы «ловит» УФ-лезии, когда они временно становятся доступными.

Стратегии обнаружения повреждений

Учёные определили трёхмерные структуры UV-DDB, связанного с лезиями в разных местах нуклеосомы, и пришли к выводу, что стратегия обнаружения зависит от расположения повреждения:

• «Доступные» лезии (обращённые наружу): UV-DDB связывается с ними напрямую и прочно.
• «Закрытые» лезии (обращённые к гистоновому ко́рцу): для их распознавания требуются дополнительные шаги. UV-DDB связывается с УФ-лезиями, когда они временно обнажаются благодаря естественной динамике нуклеосомы.

Как объясняет один из ведущих авторов, Сёта Мацумото: «Представьте себе верёвку, намотанную на катушку: она становится доступной, если её немного потянуть вперёд или назад».

Значение открытия

Исследователи назвали этот механизм считывания повреждений ДНК «slide-assisted site-exposure» (обнажение сайта с помощью скольжения). Он работает независимо от ремоделлеров хроматина и не требует химической энергии для сдвига нуклеосом.

Николас Тома комментирует: «Раньше нуклеосомы считались серьёзным препятствием для ДНК-связывающих белков. Мы показываем, что это не так, и система настроена на связывание УФ-лезий, где бы они ни находились. Механизм, который мы обнаружили, вполне могут использовать и многие другие типы ДНК-связывающих белков. Доступ к нуклеосомной ДНК важен не только для репарации, но и для всех белков, связывающихся с хроматином».