Учёные открыли новые механизмы стабильности ДНК
Исследователи из Университета Севильи в Андалузском центре молекулярной биологии и регенеративной медицины обнаружили, что в эукариотических клетках близость генов к порам в ядерной мембране способствует поддержанию целостности генома. Это связано с тем, что закрепление ДНК у поры во время транскрипции предотвращает образование ДНК-РНК гибридов, которые являются естественным источником разрывов ДНК и нестабильности генома.
Близость и закрепление генов у ядерных пор во время транскрипции было известно более десяти лет. Это позволяет выносить новосинтезированную РНК из ядра. "В этой работе мы увидели, что если ДНК расположена в глубине ядра и удалена от ядерной поры, образование ДНК-РНК гибридов более вероятно. То есть закрепление ДНК у поры способствует сохранению целостности генома, предотвращая образование этих структур", — объясняет профессор Андрес Агилера.
Работа проводилась на модельном эукариотическом организме — дрожжах Saccharomyces. Исследователи обнаружили новые гены, участвующие в предотвращении образования ДНК-РНК гибридов, которые вызывают генетическую нестабильность. Из коллекции мутаций генов, кодирующих белки, они идентифицировали ядерные компоненты Mlp1 и Mlp2 макрокомплекса, формирующего ядерные поры. Эти компоненты сохраняются у всех эукариот, включая человека. Молекулярный анализ ноль-мутаций (полностью нефункциональных) этих генов показал, что ДНК-РНК гибриды накапливаются и увеличивают вызываемую ими генетическую нестабильность. Однако, когда ДНК в этих мутациях снова возвращали к ядерной поре с помощью генетически сконструированной системы искусственного закрепления, гибриды и нестабильность подавлялись.
"Особенно важно, что эта система искусственного закрепления была также протестирована на мутациях THO-комплекса, которые также демонстрируют увеличение ДНК-РНК гибридов и связанной с ними генетической нестабильности, и нам успешно удалось предотвратить образование гибридов и нестабильность", — сказал Агилера.
Накопление РНК-ДНК гибридов в геноме является источником нестабильности генома у всех организмов и связано с нейродегенеративными заболеваниями и раком. Результаты исследования открывают новые возможности для понимания клеточных механизмов, ответственных за нестабильность генома, и для изучения новых терапевтических подходов.