Математика показывает, как ДНК скручивается, изгибается и расплетается

Известная B-форма ДНК — это двойная спираль, закрученная вправо. Однако молекула ДНК может менять свою форму.

Молекулы ДНК, несущие генетический код, должны быть плотно упакованы, чтобы поместиться в клетке. Каждые несколько часов клетка создает точную копию своего генома перед делением. Этот процесс репликации создает огромное напряжение в ДНК и может изменять ее форму опасными способами.

Форма ДНК

Чтобы понять математику формы ДНК, нужно учитывать как ее геометрию, так и топологию.

• Геометрия описывает объект в конкретный момент времени — как застывшую скульптуру. В клетке спираль ДНК накручивается сама на себя, образуя супервитки. Способ сворачивания и скручивания ДНК кодирует важную геометрическую информацию, которая может контролировать экспрессию генов.
• Топология описывает, как объект плавно деформируется, как будто сделан из глины, без образования новых разрывов. Все формы, которые принимает объект при движении, топологически идентичны, но геометрически различны.

Процесс копирования ДНК создает множество проблем, связанных с формой. Чтобы произошла репликация, спираль ДНК должна раскрутиться, что вызывает напряжение. ДНК реагирует на это напряжение, образуя супервитки, как старый телефонный шнур. Слишком сильное скручивание может быть губительно для клетки.

Молекула ДНК может быть линейной (как хромосомы человека) или кольцевой (как хромосомы бактерий или митохондриальная ДНК человека). Если ДНК кольцевая, процессы вроде репликации могут завязывать ее в узлы или сцепления (как кольца в связке ключей). Узлы и сцепления ДНК могут вызывать сбои в работе клеток или даже их гибель.

Стабилизация ДНК

Рассмотрим бактерию E. coli. Ее генетический код находится в одной кольцевой хромосоме, как скрученная резинка.

Репликация хромосомы E. coli может занимать всего 20 минут в пробирке. Но при копировании кольцевой хромосомы образуются две сцепленные хромосомы — два кольца, продетых друг в друга. Новые хромосомы должны разъединиться перед делением клетки, иначе они либо разорвутся, либо одна клетка унаследует две сцепленные копии, а другой не достанется ни одной.

Клетка использует ферменты для разъединения ДНК. Ферменты топоизомеразы и рекомбиназы действуют как ножницы и клей для ДНК. Они могут изменять геометрию и топологию ДНК, поддерживая стабильность генома. В E. coli топоизомеразы работают во время и после репликации, чтобы поддерживать здоровый уровень суперскручивания и безопасно разъединять хромосомы.

Когда топоизомеразы не работают

Если топоизомеразы не функционируют, клетка в конечном итоге погибает. Это делает их хорошей мишенью для разработки лекарств. Однако в клетках есть разные типы топоизомераз и других ферментов, например рекомбиназ, которые могут прийти на помощь.

Исследования показывают, что в клетках E. coli, где отключены топоизомеразы, ответственные за разъединение, другие ферменты — сайт-специфичные рекомбиназы — могут распутывать сцепления, образовавшиеся при репликации.

• Топоизомеразы II типа делают разрыв в молекуле ДНК, проводят другой участок ДНК через этот разрыв и затем зашивают его.
• Сайт-специфичные рекомбиназы присоединяются к двум сайтам на ДНК, делают по одному разрезу в каждом, а затем соединяют концы по-новому.

Математическое моделирование и компьютерные симуляции помогают понять, как эти ферменты разъединяют молекулы ДНК. Хотя их локальное действие на биохимическом уровне хорошо изучено, то, как именно ферменты упрощают топологию ДНК, остается загадкой.

В одном из исследований, сосредоточенном на клетках E. coli с нефункциональными топоизомеразами, было показано, как развязать сцепление репликации за минимальное количество шагов.

В общем случае может быть множество путей разъединения. С помощью компьютерного моделирования можно присвоить вероятность каждому пути. Работа указывает, что в случае сцеплений репликации ферменты, скорее всего, выбирают самый простой путь.

Сложные математические методы могут помочь объяснить, как ферменты разъединяют ДНК. Без математического моделирования исследователи были бы ограничены упрощенными моделями, предложенными биологическими экспериментами.