Взгляд с высоты на командную работу в клетке: цитоскелет
Цитоскелет — это динамичная структура из белковых филаментов, которые постоянно удлиняются и укорачиваются. За счёт этого клетка меняет форму и перемещается, управляя фундаментальными процессами: делением, дифференцировкой, эмбриональным развитием и заживлением ран. Нарушение пространственно-временного контроля за ремоделированием филаментов может привести к заболеваниям, например, к миграции метастатических раковых клеток.
Исследователи из Центра молекулярной медицины им. Макса Дельбрюка (MDC) и Европейского института биоинформатики (EMBL-EBI) изучили, как семейство из 145 белков обеспечивает ремоделирование цитоскелета в нужном месте и в нужное время. Ранее эти регуляторные белки изучались лишь по отдельности.
«Чтобы понять сложные процессы, такие как изменение формы клетки, нужно знать, как регуляторные белки работают коллективно. До сих пор нам не хватало взгляда с высоты», — говорит доктор Оливер Рокс, руководитель исследования, опубликованного в Nature Cell Biology.
Новая перспектива благодаря комплексной базе данных
На «стройплощадке» цитоскелета командуют молекулярные переключатели — белки Rho GTPase. Их активируют белки RhoGEF, а деактивируют — RhoGAP. Команда Рокса впервые систематически изучила все 145 регуляторных белков и создала библиотеку. Это позволило анализировать их на системном уровне и выявить новые коллективные свойства.
Был открыт новый механизм контроля миграции клетки, основанный на пространственном разделении сигналов.
Фокальные адгезии контролируют баланс двух противоположных процессов
Для движения клетки два противоположных процесса, управляемых цитоскелетом, — выпячивание и сокращение — должны происходить в разных её частях. Впереди активируется выпячивание в направлении движения, ближе к центру — сокращение.
Пространственную организацию обеспечивают фокальные адгезии — скопления белков под мембраной, которые крепят клетку к поверхности. Они формируются у края клетки, созревают, становясь стабильнее, и в итоге растворяются. При движении клетки они перемещаются от переднего края к её середине.
«Клетка использует тот факт, что фокальные адгезии меняют своё местоположение», — объясняет Рокс.
Исследователи обнаружили, что на новообразованных фокальных адгезиях у края клетки находится одна специфическая подгруппа регуляторных белков, а на зрелых структурах ближе к центру — другая. Эти подгруппы контролируют противоположные процессы цитоскелета, создавая пространственно разделённые сигнальные зоны. Оказалось, что оба процесса связаны механическими силами в клетке, что помогает поддерживать баланс между количеством новых и зрелых адгезий.
Дальнейшие исследования будут направлены на то, чтобы выяснить, как именно регуляторы на фокальных адгезиях взаимодействуют с механизмом цитоскелета, работает ли принцип пространственного разделения на других клеточных структурах и как его нарушение ведёт к болезням.
«Получение этого системного взгляда потребовало огромных усий, но это было абсолютно необходимо, чтобы оживить эту область исследований и открыть новые концептуальные подходы», — заключает Рокс. База данных и библиотека белков теперь доступны учёным по всему миру.