В сердце циркадных часов
Клеточные процессы у большинства организмов регулируются внутренними часами, и белки под названием криптохромы находятся в основе их центрального осциллятора. Теперь определена трёхмерная структура криптохромов мыши и плодовой мушки.
Многие биологические процессы, от программ экспрессии генов до секреции гормонов и работы иммунной системы, протекают в ритмичных паттернах, определяемых молекулярными часами — центральным осциллятором, связанным с циркадным циклом света и темноты. Белки криптохромы — ключевой компонент часового механизма. У млекопитающих криптохромы критически вовлечены в контроль биохимических процессов, регулируемых в течение суток, включая метаболизм глюкозы. В отличие от своих аналогов у млекопитающих, единственный криптохром у плодовой мушки Drosophila чувствителен к синему свету и помогает синхронизировать внутренний осциллятор с суточным фотопериодом.
Исследователи давно стремились определить трёхмерные структуры двух криптохромов млекопитающих (mCRY1/2) и единственного криптохрома Drosophila (dCRY). «Только высокоразрешающие структуры могут дать информацию, необходимую нам, чтобы детально понять, как mCRY регулирует биологические часы, и разобраться в точном механизме действия dCRY», — говорит приват-доцент д-р Ева Вольф из Института Адольфа Бутенандта LMU, возглавлявшая команду, успешно использовавшую рентгеноструктурный анализ для определения структур криптохрома плодовой мушки и криптохрома 1 млекопитающих.
Криптохромы задают период часов
Структуры дают принципиально новое понимание молекулярных механизмов, контролирующих период, задаваемый центральным осциллятором. Например, выясняется, что синхронизация часов Drosophila синим светом опосредована ранее неизвестным механизмом фототрансдукции, который приводит к вызванным светом изменениям пространственной конформации dCRY.
«Структурный анализ mCRY1 показал, как этот криптохром взаимодействует с другими компонентами биологических часов. Эти взаимодействия регулируют стабильность mCRY1 — а это определяет период колебаний часов», — говорит Вольф. Другие области mCRY1 связываются с фактором транскрипции и предотвращают его активацию генов, вовлечённых в ряд периодических физиологических процессов и поведенческих реакций, обеспечивая их запуск и подавление в циркадном ритме.
Здоровье зависит от соблюдения ритма
Контроль физиологии биологическими часами также имеет значение для здоровья. Так, люди, чей образ жизни конфликтует с их внутренним хронометром, не только страдают от нарушений сна, но и имеют повышенный риск более серьёзных расстройств. «Работники сменного графика чаще заболевают раком или развивают метаболический синдром», — говорит Вольф. Например, mCRY играют роль в регуляции уровня глюкозы — и нарушение этой контрольной цепи может привести к метаболическим расстройствам, включая диабет 2-го типа. «Наши открытия могут открыть новые пути лечения этих состояний, облегчая разработку лекарств, нацеленных на функцию криптохрома», — заключает Вольф.