Ускорение биопроизводства терпеноидов через ремоделирование метаболизма изопренпирофосфата

Терпеноиды, крупнейшее семейство природных соединений, имеют широкое применение в фармацевтике, производстве ароматизаторов и биотоплива. Однако эффективный синтез терпеноидов с помощью инженерных клеточных фабрик ограничен недостаточным снабжением изопренпирофосфатом (IPP) — ключевым строительным блоком для их производства.

Исследовательская группа под руководством Цзянь Чэня из Университета Цзяннань (Китай) представила новый подход к решению этой проблемы. Учёные выявили, что основным узким местом в Bacillus subtilis является дисбаланс между центральным метаболизмом и производством IPP.

Для преодоления этого ограничения была разработана стратегия ремоделирования метаболизма IPP с использованием генетически закодированных двухвходовых–многовыходовых (TIMO) цепей. Эти цепи, реагирующие на пируват и малонил-CoA, позволили точно настроить метаболический поток в сторону синтеза IPP.

В результате пул IPP увеличился в четыре раза по сравнению с исходным уровнем. Эффективность метода проверили на производстве трёх ценных терпеноидов:

• Менахинон-7 (MK-7) — используется для профилактики остеопороза, кальцификации артерий и болезни Паркинсона.
• Ликопин.
• β-каротин.

Результаты:

• Титр MK-7 в 50 L биореакторе достиг рекордных 1549.6 мг/л — это наивысший из зарегистрированных на сегодня показателей.
• Производство ликопина выросло в 9 раз.
• Производство β-каротина увеличилось в 1.9 раза.

«Этот прорыв открывает новые возможности для эффективного биопроизводства терпеноидов. Каркас ремоделирования метаболизма IPP с помощью TIMO-цепей предоставляет мощный инструмент для тонкой настройки сложных метаболических путей», — отметила Шаша Чжао, редактор журнала Engineering.

Успех исследования демонстрирует не только потенциал TIMO-цепей для производства терпеноидов, но и их универсальность. Предполагается, что эту регуляторную систему можно применять и в других клетках-хозяевах.

Использованные в работе стратегии многосигнальной, координированной и каскадной динамической регуляции закладывают основу для рациональной и глобальной тонкой настройки сложных метаболических путей, что может ускорить развитие биопроизводства и других ценных химических веществ.