Учёные определили структуру «батареек» биологических часов

Исследователи из Медицинского института Говарда Хьюза определили трёхмерную структуру двух белков, которые помогают синхронизировать внутренние часы организма. Белки CLOCK и BMAL1 связываются друг с другом, чтобы регулировать активность тысяч генов, экспрессия которых колеблется в течение суток. Знание структуры комплекса CLOCK:BMAL1 поможет понять тонкости этого процесса и то, как мутации в каждом белке приводят к сбою биологических часов.

Каждые 24 часа миллионы «часов» внутри наших клеток перезагружаются, регулируя циклы сна, кровяное давление и метаболизм. Когда CLOCK и BMAL1 связываются внутри клеток, они запускают первые генетические события, координирующие этот 24-часовой цикл. «CLOCK и BMAL1 — это действительно батарейки биологических часов», — говорит Джозеф С. Такахаши, чьи результаты о структуре CLOCK:BMAL1 опубликованы 31 мая 2012 года в онлайн-версии журнала Science.

Ген Clock был первым млекопитающим геном, влияющим на циркадные ритмы. С тех пор команда обнаружила сотни и тысячи генов, контролируемых CLOCK, которые колеблются в такт биологическим часам у млекопитающих.

Исследователи использовали биохимию и генетику, чтобы составить общее представление о том, как каждый циркадный белок взаимодействует с CLOCK. Но до сих пор не удавалось визуализировать детальную молекулярную структуру белка CLOCK. Это позволило бы увидеть, как разные белки могут связываться с CLOCK одновременно или конкурировать за места связывания, и как известные мутации, изменяющие ритмы, влияют на это связывание.

CLOCK и BMAL1 относятся к большому семейству белков bHLH-PAS, участвующих в функциях от реакции на загрязнители окружающей среды до создания новых нервных клеток. «Этот класс белков никогда ранее не был решён на кристаллографическом уровне», — отмечает Такахаши.

Его команда смогла очистить CLOCK в комплексе с BMAL1, используя для кристаллографии не полные версии белков, а только фрагменты, которые, как известно, взаимодействуют друг с другом.

Учёные обнаружили, что CLOCK и BMAL1 в комплексе тесно переплетены. У CLOCK есть ключевая бороздка в центре интерфейса связывания, в которую идеально вписывается одна аминокислота BMAL1. Другие белки, связывающиеся с CLOCK, вероятно, используют то же самое место.

«Поскольку мы использовали укороченные версии белков, мы хотели бы перейти к получению структур полной длины», — говорит Такахаши. Они также хотят понять, как белки Cryptochrome и Period, которые выключают активность CLOCK, связываются с комплексом CLOCK:BMAL1.