Биологи обнаружили новый аспект механизма биосинтеза белка

Значительная часть нашей генетической информации, закодированной в ДНК, выражается в живой клетке в виде белков. Для синтеза белка эту информацию необходимо преобразовать из последовательности нуклеотидов на язык аминокислот. Процесс декодирования называется трансляцией, и в нём участвует особая молекула нуклеиновой кислоты — матричная РНК (mRNA), временный носитель информации, который является копией одного конкретного гена. Специальная молекулярная машина — рибосома — движется вдоль mRNA и считывает нуклеотидные триплеты. Каждый триплет кодирует определённую аминокислоту.

Сложность в том, что нуклеотиды mRNA просто следуют друг за другом, и рибосома должна определить место, с которого начать чтение. Если первый триплет для декодирования выбран неверно, рибосома начинает синтезировать неправильный белок, который будет бесполезен или даже токсичен для клетки.

Сканирование и скольжение

"Для решения этой проблемы существует специальный механизм — рибосомное сканирование", — говорит соавтор исследования Илья Теренин. "Сначала малая субъединица рибосомы, предварительно загруженная специальными белками, связывается с концом mRNA. Затем рибосома начинает двигаться вдоль mRNA, сканируя нуклеотиды, как на конвейерной ленте. Наиболее часто стартовой точкой является триплет AUG. Когда рибосома находит его, она прекращает сканирование и начинает сборку белка. Ранее считалось, что распознавание AUG является конечной точкой процесса, ведущей к началу синтеза белка с этой конкретной позиции, но теперь это, похоже, не всегда так".

Когда малая субъединица встречает кодон AUG, она может начать сборку белковой молекулы (инициировать трансляцию), а может и нет. Это зависит от того, какой набор вспомогательных белков доступен в данный момент. Эти специальные белки называются факторами инициации эукариот (eIFs). Например, eIF2 — один из важнейших факторов для эукариот (организмов с клетками, содержащими ядро, включая человека). eIF2 приносит первый "строительный блок" любого белка — аминокислоту метионин. В конце процесса инициации к малой присоединяется большая субъединица рибосомы. Когда все компоненты присутствуют в клетке в достаточном количестве, происходит гидролиз (разложение) молекулы гуанозинтрифосфата (GTP), который служит сигналом для связывания большой субъединицы рибосомы и последующего начала трансляции. Молекула GTP связана с фактором трансляции eIF2, но eIF2 не может гидролизовать GTP самостоятельно — и здесь на сцену выходит другой вспомогательный белок, eIF5. Доступность eIF5 определяет, произойдёт ли гидролиз GTP или нет.

"Оказалось, что если этот гидролиз не происходит, малая субъединица игнорирует распознанный кодон AUG и проскальзывает дальше, как будто ничего не случилось. Мы назвали это вновь обнаруженное явление "скольжением"", — подводит итог Сергей Дмитриев.

Семейное скольжение

Вышесказанное можно объяснить следующей аналогией. Малую субъединицу рибосомы можно рассматривать как непоседливую младшую сестру, которая просыпается рано утром и хочет поиграть в свой конструктор — синтезировать белок из "строительных блоков", аминокислот.

Большая субъединица — её старшая сестра, которая знает правила игры и, в отличие от младшей, умеет читать инструкцию по сборке красивых и сложных молекул, но не хочет так рано вставать после вчерашней вечеринки. Однако она понимает, что младшая сестра будет плакать, если с ней не поиграть, и вспоминает, что вчера обещала присоединиться к игре, поэтому разумно ставит несколько будильников (кодонов AUG).

Однако, как и все люди, которые ставят несколько будильников, она редко встаёт после первого звонка, игнорируя первый сигнал AUG. Чтобы заставить её встать, нужно приготовить её любимые блинчики на завтрак (гидролизовать GTP), чтобы их запах выманил соню из-под уютного одеяла. Папа (eIF2) обычно встаёт рано, он даже уже купил муку (связал GTP), но его единственный кулинарный опыт — это варка яиц. Зато мама (eIF5) умеет готовить блинчики, и поэтому успех всего плана зависит от неё.

Таким образом, скольжение — это игнорирование будильника. Но когда все необходимые факторы присутствуют, старшая сестра просыпается, завтракает и идёт играть (синтезировать белки) с младшей сестрой.

Распознать или не распознать: вот в чём вопрос

Открытие скольжения ставит под сомнение давно устоявшееся предположение, что процесс выбора стартовой точки трансляции заканчивается распознаванием кодона AUG. Оказалось, что решающим событием здесь является не распознавание AUG, а гидролиз GTP.

Интересно, что стартовый кодон примерно в половине человеческих mRNA — это не первый AUG от конца молекулы, а второй, третий и даже более удалённый. До сих пор единственным объяснением этого был феномен, называемый "протекающее сканирование" — процесс, когда рибосома "проходит мимо" первого кодона AUG, не распознавая его. Однако для протекающего сканирования требуется, чтобы первый AUG находился в определённом нуклеотидном контексте, и это не всегда так. Учёные показали, что существует другое возможное объяснение: распознавание этих "преждевременных" AUG всё же происходит, но после этого рибосома всё ещё способна возобновить движение и достичь правильного стартового кодона — благодаря скольжению.