Белки используют систему «замка и ключа» для связывания с ДНК
ДНК-связывающие белки регулируют активность генов, включая и выключая их. Раньше считалось, что они находят нужные места в геноме, «читая» определённую последовательность букв (A, C, T, G). Однако многие белки связываются с разными последовательностями, а разные белки — с одинаковыми, что создавало загадку их точного нацеливания.
Исследователи из Gladstone Institutes под руководством Кэтрин Поллард обнаружили, что ключевую роль играет трёхмерная форма ДНК. ДНК — это не просто цепочка букв, а физическая структура с уникальными изгибами, бороздками и зазорами. Белки распознают и связываются с этими специфическими формами, как ключ подходит к замку.
Учёные адаптировали алгоритм машинного обучения для поиска паттернов формы, а не последовательности. Оказалось, что более 80% белков связываются с определённым паттерном формы в геноме.
Последовательность букв по-прежнему важна, но в первую очередь потому, что она определяет форму ДНК. При этом:
- Разные последовательности могут создавать одинаковую форму.
- Похожие последовательности — приводить к разной форме.
Это объясняет две главные загадки:
- Белки, связывающиеся с разными последовательностями, на самом деле нацелены на одну и ту же пространственную форму.
- Белки, «читающие» похожие последовательности, связываются с разными формами.
Открытие имеет важное значение для понимания генетических заболеваний. Большинство мутаций, связанных со сложными болезнями, находятся не в самих генах, а в регуляторных областях («тёмной ДНК»). Мутация может не менять последовательность букв для связывания белка, но изменять форму ДНК, нарушая этот процесс, или наоборот.
Исследование «A de novo shape-motif discovery algorithm reveals preferences of transcription factors for DNA shape beyond sequence-motifs» было опубликовано в журнале Cell Systems 16 января 2019 года. Следующий шаг — подтверждение теории молекулярными экспериментами.