Необычный белок коронавируса — потенциальная мишень для лекарств против COVID-19

Ген ORF3a в геноме SARS-CoV-2 кодирует странный белок, который может стать хорошей мишенью для лекарств против COVID-19 и, возможно, других коронавирусных инфекций.

Когда вирус вводит свой геном в клетку, ген ORF3a экспрессируется, и образуемый им белок перемещается к поверхности клетки. Он напоминает ионный канал — структуру, через которую ионы (например, кальций) перемещаются внутрь и наружу клетки для коммуникации.

Однако исследователи из Калифорнийского университета в Беркли, начавшие изучать структуру этого белка с помощью криогенной электронной микроскопии (cryoEM) в январе 2020 года, обнаружили, что он не похож на известные науке ионные каналы:

• Это «половинный» канал — он пронизывает клеточную мембрану лишь наполовину.
• Он имеет необычную пространственную укладку (фолд), не встречающуюся у других ионных каналов.

Хотя функция этого гена для вируса неизвестна, исследования показали, что удаление гена ORF3a у SARS-CoV-2 и родственного гена у SARS-CoV-1 снижает тяжесть заболевания, по крайней мере, в моделях на животных. Это делает его перспективной мишенью для лекарств, снижающих тяжесть инфекции у людей. Высокое разрешение структуры, полученное командой, предоставляет ключевую информацию для поиска таких препаратов.

«Оказалось, что во всех коронавирусах, циркулирующих среди летучих мышей и способных инфицировать человека, существуют эти белки 3a. Таким образом, это может быть даже более широкой мишенью, чем мы думали в начале проекта», — сказал Стивен Брохон, один из старших авторов исследования.

Исследователи уже идентифицировали лекарство, блокирующее этот ионный канал (хотя оно также блокирует и другие каналы), и обнаружили мутации в гене ORF3a, изменяющие его функцию.

«Это показывает, что в принципе можно найти молекулы, блокирующие эту активность. Теперь одна из наших целей — скрининг малых молекул, которые блокируют канал и специфичны именно для 3a по сравнению с другими ионными каналами», — отметил Брохон.

Высокое разрешение структур cryoEM

Окончательные результаты с высоким разрешением структуры белка 3a были опубликованы в журнале Nature Structural & Molecular Biology. Предварительные результаты, размещенные на сервере препринтов bioRxiv в июне 2020 года, также помогли улучшить алгоритм искусственного интеллекта AlphaFold от Google DeepMind, предсказывающий 3D-структуру белка по его аминокислотной последовательности.

Необычная структура белка 3a (в частности, его «слепой» пор, не похожий на туннель типичных каналов) позволяет предположить, что ионы могут диффундировать по бороздам на внешней стороне белка.

Белок 3a является самым маленьким мембранным белком-каналом, структура которого была получена методом cryoEM. Брохон продолжает исследовать этот белок и два других потенциальных ионных канала (E и 8a) в геноме SARS-CoV-2, чтобы понять их работу и найти препараты для их инактивации.

Многие вирусы вмешиваются в кальциевую сигнализацию клеток, что может помогать им захватывать клеточную молекулярную машинерию.