«Белок из ада» укрощён за семь лет
После семи лет интенсивных исследований междисциплинарной группе учёных из Орхусского университета удалось понять, почему для важного белка иммунной системы человека критична его сильно вытянутая структура. Результаты открывают новые возможности для регулирования активности иммунной системы — как в сторону усиления, так и подавления. Стимуляция интересна для лечения рака, а подавление — для терапии аутоиммунных заболеваний.
В кровотоке и тканях система комплемента служит одним из первых механизмов защиты от патогенов. При их обнаружении запускается цепная реакция, которая завершается уничтожением патогена и активацией других частей иммунной системы. Белок пропердин критически важен для эффективности системы комплемента. К счастью, у большинства людей его достаточно, иначе в детстве был бы высок риск смерти от инфекционных заболеваний.
В 2013 году профессор Грегерс Ром Андерсен был разочарован, зная много деталей о других белках системы комплемента, но не о пропердине, который казался слишком сложным для работы. Было известно, что белок имеет очень вытянутую структуру, что делало почти невозможным определение его трёхмерной структуры. Кроме того, в организме пропердин присутствует в трёх разных формах — так называемых олигомерах, содержащих две, три или четыре копии белка.
«Но, к счастью, осенью 2013 года в дверь постучался Деннис Вестергаард Педерсен, чтобы начать работу над докторской диссертацией. Изначально работа с пропердином была лишь побочным проектом, так как считалась слишком рискованной. Однако однажды мы набросали на обратной стороне конверта идею, как можно разрезать пропердин на меньшие фрагменты. К нашему удивлению, это сработало», — говорит Грегерс Ром Андерсен.
Таким образом, через пять лет Педерсен определил кристаллическую структуру отдельных частей молекулы пропердина. К тому времени он уже давно защитил докторскую и работал в Орхусском университете по контракту. Но одна вещь его беспокоила.
«Несмотря на пять лет работы, я всё ещё не знал, как выглядят олигомеры пропердина в нашем организме и какую роль их необычная вытянутая структура играет в функции белка», — говорит Педерсен.
«Для интереса я начал изучать один из трёх олигомеров пропердина с помощью электронной микроскопии. К моему большому удивлению, я обнаружил, что этот олигомер является жёсткой молекулой, а не гибкой, как я ожидал. Это стало большим сюрпризом и действительно разожгло мой аппетит», — продолжает он.
В сотрудничестве с коллегами из Копенгагенского университета он начал детально изучать различные олигомеры пропердина. Учёные совместили электронную микроскопию и метод малоуглового рассеяния и смогли доказать, что все различные олигомеры пропердина являются жёсткими, пространственно чётко определёнными молекулами.
Особая вытянутая структура пропердина важна для его функции в иммунной системе
Параллельно Педерсен вместе со студенткой магистратуры Софией М. М. Мазаракис провёл лабораторные эксперименты, сравнивая способность искусственных и естественных олигомеров пропердина запускать активацию системы комплемента. Объединив эти данные со структурными, исследователи смогли показать, что особая вытянутая структура пропердина действительно важна для функции белка в иммунной системе.
Грегерс Ром Андерсен поясняет: «Долгая и настойчивая работа Денниса с пропердином дала нам совершенно новое понимание "молекулы из ада" и, в частности, того, почему она выглядит именно так. Это открыло перед нами новые возможности для контроля активности системы комплемента — как вверх, так и вниз. Стимуляция интересна в связи с онкологией, а подавление комплемента уже используется для лечения аутоиммунных заболеваний».
В течение своей долгой работы с пропердином Педерсен сотрудничал с крупной фармацевтической компанией, а теперь сам попытается разработать лекарство. Вместе с тремя другими исследователями из Орхусского университета он разработал методику, которая использует собственную систему комплемента организма для уничтожения раковых клеток. Технология недавно была запатентована Орхусским университетом, и сейчас исследователи развивают её дальше при поддержке Фонда инноваций Дании и Фонда Novo Nordisk.