Инженерные белковые переключатели могут привести к созданию более безопасных и умных лекарств

Исследование, опубликованное 24 сентября в журнале Nature, представляет новый способ потенциального контроля за активностью лекарств в организме. Учёные показали, что вместо контроля за силой связывания белков с молекулами-партнёрами теперь можно напрямую управлять длительностью этой связи. Это достижение имеет широкие перспективы для разработки более безопасных лекарств.

«Один способ контролировать лекарство — это дозировка. Мы добавили второй рычаг, создав молекулы, которые можно быстро "выключить", даже после того, как они оказали полный эффект», — сказал старший автор Дэвид Бейкер, профессор биохимии.

Белки часто связываются с другими молекулами, чтобы запускать иммунную сигнализацию, метаболизм и другие процессы, но эта "липкость" может быть проблемой для лекарств. Например, если у препарата на основе антител возникают опасные побочные эффекты, бывает сложно остановить его активность.

Чтобы решить эту проблему, команда из лаборатории Бейкера использовала компьютеры для создания специальных белков, которые связываются с целевыми молекулами. Затем можно добавить отдельную молекулу, называемую эффектором, чтобы заставить связанный комплекс принять напряжённую конфигурацию и распасться.

«В одном эксперименте взаимодействия, которые в ином случае длились бы 20 минут, полностью распадались всего за 10 секунд. Я был так удивлён этой скоростью, что мне пришлось несколько раз повторить измерения, прежде чем я смог в это поверить», — сказал ведущий автор Адам Броерман.

Команда применила эту технологию к интерлейкину-2 (IL-2) — мощному иммунному белку, который давно исследуется как терапия рака, но печально известен своими токсичными побочными эффектами. Они создали управляемую версию IL-2, которая активирует иммунные клетки человека in vitro, а с добавлением эффектора — отключает их по требованию.

Этот новый метод контроля может сделать будущую иммунотерапию рака более регулируемой, потенциально защищая пациентов от неконтролируемых побочных эффектов или позволяя врачам применять высокодозное кратковременное лечение для лучшего результата.

Тот же метод использовали для создания улучшенных молекулярных сенсоров. В исследовании переключатель, встроенный в светящийся фермент, давал яркий сигнал, который можно было включать и выключать за секунды. Это достижение было адаптировано для создания быстрого сенсора на коронавирус, который реагирует примерно в 70 раз быстрее, чем предыдущие белковые тесты на SARS-CoV-2. Такой же подход можно использовать для создания быстрых сенсоров на маркеры болезней, загрязнители окружающей среды и другие химические вещества.

В исследовании также участвовали лаборатория Пиллера (Оснабрюкский университет) и лаборатория Столла (UW Medicine), предоставившие биофизические измерения, лаборатория Гарсии (Стэнфорд) — клеточные измерения, и лаборатория Цукермана (OHSU) — молекулярно-динамическое моделирование.