Новый переключатель включает и выключает гены по команде — шаг к более безопасной генной терапии
Экспрессия терапевтических генов, как и доза лекарства, должна оставаться в пределах "терапевтического окна": слишком много белка может быть токсично, а слишком мало — неэффективно. Однако безопасных стратегий для контроля этого уровня не существовало, что ограничивало клиническое применение генной терапии.
В исследовании, опубликованном в Nature Biotechnology, учёные из Медицинского колледжа Бейлора представили технологию для эффективной регуляции экспрессии генов.
Проблема иммунного ответа
Существующие системы регуляции генов используют чужеродные для человека регуляторные белки, что вызывает иммунную атаку на клетки, производящие терапевтический белок, и делает терапию неэффективной.
Решение: контроль на уровне РНК с помощью малых молекул
Команда под руководством доктора Лайсинга Йена разработала систему, которая не использует чужеродные белки. Вместо этого контроль осуществляется с помощью малых молекул, взаимодействующих с РНК, что обычно не вызывает иммунного ответа. Система работает при дозах, одобренных FDA.
Как работает переключатель
- В интересующую РНК встраивается дополнительный сигнал polyA — "стоп-сигнал", который клеточные механизмы распознают как конец РНК и разрезают её.
- Сигнал размещается в начале РНК, поэтому по умолчанию РНК разрушается, и белок не производится (ген "выключен").
- Рядом с сигналом polyA создаётся сенсор, способный связываться с малой молекулой — одобренным FDA тетрациклином.
- Когда тетрациклин связывается с сенсором, он маскирует сигнал polyA. Клеточные механизмы не видят "стоп-сигнал", и РНК транслируется в белок (ген "включен").
Клиническая перспектива
Пациент, получивший генную терапию с таким переключателем, может регулировать выработку терапевтического белка с помощью дозы тетрациклина:
- Малая доза — низкий уровень производства белка.
- Большая доза — повышенное производство.
- Прекращение приёма — возврат к состоянию "выключено" по умолчанию.
Система также позволяет предварительно настроить базовый уровень экспрессии белка, сохраняя возможность его увеличения с помощью тетрациклина.
Значение
Технология позволяет точно контролировать экспрессию терапевтического белка в соответствии со стадией болезни или индивидуальными потребностями пациента, используя одобренные дозы тетрациклина. Подход не является болезнь-специфичным и потенциально применим для регуляции любого белка. Кроме того, система компактна и полезна для фундаментальных исследований функции генов в лаборатории.