Белки, связывающие металлы, критически важны для вирулентности грибка

Металлотионеины — белки, способные захватывать ионы металлов, — играют ключевую роль в вирулентности патогенного грибка Cryptococcus neoformans. Этот возбудитель вызывает тяжелые инфекции у людей с ослабленным и нормальным иммунитетом (пациенты со СПИДом, реципиенты трансплантатов и др.). К такому выводу пришли исследователи в статье, опубликованной в журнале Cell, Host & Microbe.

Что такое металлотионеины?

Металлотионеины (MT) — это низкомолекулярные белки, богатые цистеином. Их структура позволяет связывать ионы металлов, действуя как хелатирующие агенты. Они участвуют в захвате и распределении биологически важных металлов (меди, цинка, кадмия, ртути и др.), а также в процессах детоксикации и регуляции физиологического ответа на недостаток или избыток металлов. MT обнаружены у всех типов организмов.

Роль меди в борьбе с инфекцией

Медь исторически известна как антимикробный агент. Способность C. neoformans захватывать и нейтрализовать избыток меди — важный шаг для прогрессирования инфекции.

Новое исследование впервые показало, что белки, которые грибок производит в ответ на высокие концентрации меди, являются именно металлотионеинами, и они критически важны для вирулентности и колонизации патогена.

Эксперименты доказали, что генетическая экспрессия MT C. neoformans активна при легочной инфекции. Когда грибок заражает легкие, иммунные клетки (макрофаги) увеличивают концентрацию меди для борьбы с инфекцией. В этой среде синтез MT грибка активируется; они связывают медь, что позволяет инфекции развиваться в агрессивной среде.

Эволюционная стратегия: тандемные повторы

Одним из самых удивительных открытий стала структура MT C. neoformans. Их последовательности образованы тандемными повторами единицы, очень похожей на MT других грибов (Neurospora crassa, Agaricus bisporus), которая может связывать шесть атомов меди.

MT с похожей модульной структурой найдены и у других патогенных грибов. MT C. neoformans длиннее и обладают исключительно высокой способностью связывать медь по сравнению с другими MT, возможно, из-за эволюционного давления, приведшего к амплификации повторов.

"Это не изолированная характеристика, а эволюционная стратегия определенных патогенов для успешного заражения разных хозяев — от растений до людей", — подчеркивает профессор Силвия Атриан.

Эта стратегия отличается от таковой у многоклеточных организмов (например, млекопитающих), где она основана на создании нескольких копий гена для синтеза специализированных изоформ белка (MT1, MT2, MT3, MT4).

Терапевтические перспективы

Исследование на мышах показало, что когда MT модифицированы и не могут связывать металлы, патоген теряет способность заражать клетки хозяина.

"С терапевтической точки зрения, результаты доказывают, что любой элемент, который мешает синтезу MT, может остановить развитие инфекции", — объясняет исследователь Анна Эспарт.

Более глубокое понимание молекулярного механизма, который ингибирует синтез этих белков и инактивирует вирулентность патогена, открывает новые горизонты в поиске фармакологических и терапевтических средств против криптококкоза.