Микроскопические фильмы запечатлели белки мозга в действии, раскрывая новые детали их форм и функций

Клетки используют микроскопические «шоссе» (микротрубочки) и специализированные «транспортные средства» (моторные белки) для перемещения всего — от органелл до инструкций для белков и клеточного мусора. Дисфункция моторных белков и связанных с ними белков может привести к тяжелым нарушениям развития нервной системы и нейродегенеративным заболеваниям.

Например, дисфункция белка Lis1, партнера моторного белка динеина, может вызвать редкий смертельный порок развития — лиссэнцефалию («гладкий мозг»), от которой нет лекарства. Создание терапий, нацеленных на восстановление функции динеина или Lis1, требует глубокого понимания их взаимодействия.

Новое исследование Института Солка и Калифорнийского университета в Сан-Диего позволило снять короткие фильмы о том, как Lis1 «включает» динеин. Ученые зафиксировали 16 форм, которые принимают два белка при взаимодействии, некоторые из которых ранее никогда не наблюдались. Эти данные станут основой для разработки будущих терапевтических средств, поскольку они выявляют точные места, где лекарства могли бы взаимодействовать с белками.

Результаты были опубликованы в журнале Nature Structural & Molecular Biology 23 мая 2025 года.

Ключевые открытия: как взаимодействуют Lis1 и динеин

«Наш подход к визуализации динеина и Lis1 является более комплексным, чем любое предыдущее исследование этого белка», — говорит соавтор Андрес Лешзинер. — «Снимая фильмы, а не фотографии, мы подтвердили 16 детальных 3D-форм динеина при взаимодействии с Lis1 — несколько из которых полностью уникальны для нашего исследования».

Команда использовала дрожжевую модель для изучения динеина и Lis1, поскольку, в отличие от человеческих клеток, дрожжевые клетки могут выживать при изменении уровней этих белков. Структура динеина функционально одинакова в клетках человека и дрожжей.

Исследователи изолировали динеин и Lis1 и резко понизили температуру, чтобы замедлить активность динеина. Затем они сняли высококачественный 3D-фильм о взаимодействии белков, который может представлять временную шкалу между заблокированным (Phi) и разблокированным (Chi) состояниями динеина, используя криогенную электронную микроскопию с временным разрешением (time-resolved cryo-EM).

Этот метод позволил отследить изменения в структуре динеина за доли секунды, объяснив пошаговый процесс перехода из заблокированного в разблокированное состояние.

Новое видео показывает, что первый шаг к активации динеина включает присоединение одной половины молекулы Lis1 к моторному субъединице динеина. Это высвобождает динеин из заблокированного состояния и «включает» его мотор, изменяя его форму для более быстрого и эффективного использования АТФ — молекулы энергии природы.

Затем вторая половина Lis1 присоединяется к динеину — на этот раз к его «ножке». Это второе взаимодействие завершает активацию и закрепляет состояние Chi динеина, дополнительно увеличивая его моторную активность.

Взгляд в будущее: восстановление функции Lis1 и динеина

«Эти открытия, безусловно, приближают нас к пониманию того, почему дисфункция Lis1 оказывает такое разрушительное влияние на активность динеина и как это способствует нарушениям развития и неврологическим расстройствам», — говорит Агнешка Кендрик.

Новое высокодетальное 3D-структурное понимание динеина и Lis1 может проложить путь для лечения их дисфункции при заболеваниях нервной системы. Будущие исследования могут изучить, как различные мутации в Lis1 влияют на его взаимодействие с динеином и как это связано с лиссэнцефалией и другими редкими генетическими нарушениями.