Нацеливание на «неподдающиеся воздействию» белки обещает новый подход к лечению нейродегенеративных заболеваний
Исследователи из Северо-Западного университета и Университета Висконсин-Мэдисон представили новый подход для борьбы с нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и боковой амиотрофический склероз (БАС).
В новом исследовании ученые обнаружили способ усилить антиоксидантный ответ организма, который играет ключевую роль в защите клеток от окислительного стресса, связанного со многими нейродегенеративными заболеваниями.
Исследование опубликовано в журнале Advanced Materials.
Работу возглавили Натан Джаннески, профессор химии Северо-Западного университета, и Джеффри А. Джонсон и Делинда А. Джонсон из Школы фармации Университета Висконсин-Мэдисон.
Нацеливание на нейродегенеративные заболевания
Болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и БАС объединяет общий фактор — вклад окислительного стресса в патологию.
Исследование сосредоточено на нарушении белок-белкового взаимодействия (PPI) Keap1/Nrf2, которое играет роль в антиоксидантном ответе организма. Селективное ингибирование этого взаимодействия предотвращает деградацию Nrf2, что может смягчить клеточные повреждения, лежащие в основе этих заболеваний.
«Мы установили Nrf2 в качестве основной мишени для лечения нейродегенеративных заболеваний более двух десятилетий назад, но этот новый подход к активации пути открывает большие перспективы для разработки болезнь-модифицирующей терапии», — сказал Джеффри Джонсон.
Ограничения существующих методов лечения
Команда исследователей взялась за решение одной из самых сложных задач в лечении нейродегенеративных заболеваний: точного нацеливания на PPI внутри клетки. Традиционные методы, включая низкомолекулярные ингибиторы и пептидные терапии, оказались недостаточно эффективными из-за проблем со специфичностью, стабильностью и проникновением в клетку.
Исследование предлагает инновационное решение: белкоподобные полимеры (PLP). Это макромолекулярные структуры с высокой плотностью боковых цепей, синтезированные методом метатезиса с раскрытием цикла (ROMP) норборненил-пептидных мономеров. Эти глобулярные протеомиметические структуры демонстрируют биоактивные пептидные боковые цепи, способные проникать через клеточные мембраны, обладают высокой стабильностью и устойчивостью к протеолизу.
Этот целевой подход к ингибированию взаимодействия Keap1/Nrf2 представляет собой значительный шаг вперед. Предотвращая мечение Nrf2 белком Keap1 для деградации, Nrf2 накапливается в ядре, активируя антиоксидантный ответный элемент (ARE) и запуская экспрессию детоксифицирующих и антиоксидантных генов. Это эффективно усиливает клеточный антиоксидантный ответ, предлагая мощную терапевтическую стратегию против окислительного стресса.
Инновация белкоподобных полимеров
PLP, разработанные командой Джаннески, могут стать прорывом в остановке или обращении повреждений, давая надежду на улучшение лечения.
«Современная химия полимеров позволяет нам начать думать о имитации сложных белков, — сказал Джаннески. — Это может стать способом решения таких заболеваний, как Альцгеймер и Паркинсон, где традиционные подходы борются».
Этот подход демонстрирует универсальность технологии PLP и ее потенциал для революции в разработке терапевтических средств. Модульность и эффективность технологии в ингибировании взаимодействия Keap1/Nrf2 подчеркивают ее потенциал не только как терапевтического средства, но и как инструмента для изучения биохимии этих процессов.
Сотрудничество
Работа над исследованием носила междисциплинарный характер, объединив специалистов в области материаловедения и клеточной биологии.
«Мы сразу согласились начать это совместное сотрудничество, которое привело к получению отличных данных и этой публикации», — отметил Джеффри Джонсон.
Значение
Разработка этой инновационной технологии открывает новые пути для борьбы с наиболее сложными нейродегенеративными заболеваниями.
«Контролируя материалы в масштабе отдельных нанометров, мы открываем новые возможности в борьбе с болезнями, которые сегодня более распространены, чем когда-либо, но остаются неизлечимыми, — сказал Джаннески. — Это исследование — только начало».