Обнаружены многочисленные "секретные двери" на человеческих белках, что может изменить разработку лекарств

Количество потенциальных терапевтических мишеней на поверхности человеческих белков гораздо больше, чем считалось ранее, согласно исследованию, опубликованному в журнале Nature.

Новая революционная методика, разработанная исследователями из Центра геномной регуляции (CRG) в Барселоне, выявила существование множества ранее неизвестных "секретных дверей", контролирующих функцию белков. Теоретически воздействие на них может кардинально изменить течение таких различных состояний, как деменция, рак и инфекционные заболевания.

Метод, позволяющий одновременно проводить десятки тысяч экспериментов, был использован для создания первой в истории карты этих неуловимых мишеней, известных как аллостерические сайты, на двух самых распространенных человеческих белках. Карта показала, что такие сайты многочисленны и поддаются идентификации.

Этот подход может стать переломным для открытия лекарств, приведя к созданию более безопасных, умных и эффективных препаратов. Он позволяет лабораториям по всему миру находить и использовать уязвимости в любых белках, включая те, что ранее считались "неподдающимися воздействию".

"Эти потенциальные терапевтические сайты не только многочисленны, но есть свидетельства, что ими можно манипулировать множеством разных способов. Вместо того чтобы просто включать или выключать их, мы можем модулировать их активность, как термостат. С инженерной точки зрения это настоящая золотая жила, потому что она дает нам огромное пространство для разработки 'умных лекарств', которые нацелены на плохое и щадят хорошее", — объясняет Андре Форе, постдокторант CRG и соавтор статьи.

Суть аллостерии и проблема её изучения

Белки играют центральную роль во всех живых организмах, выполняя жизненно важные функции. Аллостерия — один из великих неразгаданных секретов их работы. Аллостерические эффекты возникают, когда молекула связывается с поверхностью белка, что, в свою очередь, вызывает изменения в удаленном участке того же белка, регулируя его функцию дистанционно. Многие болезнетворные мутации, включая драйверы рака, патологичны именно из-за своих аллостерических эффектов.

Несмотря на фундаментальную важность, аллостерические сайты невероятно трудно найти, так как правила работы белков на атомном уровне скрыты от наблюдения.

Традиционные лекарства нацелены на активный сайт белка. Недостаток таких ортостерических препаратов в том, что активные сайты многих белков похожи, поэтому лекарства могут связываться и ингибировать сразу много разных белков, приводя к побочным эффектам. В сравнении с этим специфичность аллостерических сайтов делает аллостерические лекарства одними из самых эффективных. Многие из них, лечащие состояния от рака до СПИДа, были обнаружены случайно.

Метод "двойного глубокого PCA" (ddPCA)

Авторы исследования преодолели эту проблему, разработав технику double deep PCA (ddPCA), которую они описывают как "эксперимент грубой силы".

"Мы намеренно ломаем что-то тысячами разных способов, чтобы получить полную картину того, как это работает", — объясняет профессор ICREA Бен Ленер, координатор программы системной биологии в CRG.

Метод работает путем изменения аминокислот, из которых состоит белок, в результате чего получаются тысячи разных версий белка с одной-двумя различиями в последовательности. Эффекты мутаций затем тестируются одновременно в живых клетках в лаборатории.

"Каждая клетка — это крошечная фабрика, производящая другую версию белка. В одной пробирке у нас миллионы разных фабрик, поэтому мы можем очень быстро проверить, насколько хорошо работают все разные версии белка", — добавляет д-р Ленер.

Собранные данные загружаются в нейронные сети, которые анализируют их и создают комплексные карты, точно определяющие местоположение аллостерических сайтов на поверхности белков.

Значение и перспективы метода

Одно из больших преимуществ метода — его доступность для любой исследовательской лаборатории в мире. "Он кардинально упрощает процесс поиска аллостерических сайтов, работая с точностью, превышающей несколько разных более дорогих и трудоемких лабораторных методов", — говорит Хулия Доминго, соавтор исследования.

В долгосрочной перспективе метод обладает потенциалом для изучения функции и эволюции белков. Авторы считают, что его масштабирование может однажды привести к прорыву, позволяющему точно предсказывать свойства белков по их аминокислотным последовательностям.

"В то время как некоторые инструменты могут предсказать структуру белка, прочитав его последовательность, наш метод идет на шаг дальше, рассказывая нам, как белок работает. Это часть более масштабного видения сделать биологию такой же поддающейся инженерии, как самолеты, мосты или компьютеры... Если мы преуспеем, это откроет новую область с беспрецедентными возможностями", — заключает д-р Ленер.