Ученые заставили механизмы устойчивости бактерии работать против нее самой
Исследователи из Детской исследовательской больницы Сент-Джуд нашли способ использовать собственные механизмы лекарственной устойчивости бактерии Mycobacterium abscessus против нее, что открывает путь к более безопасному и эффективному лечению устойчивых инфекций. Модифицированная версия антибиотика флорфеникола использует систему резистентности бактерии для перманентного усиления действия препарата.
Подход специфичен для M. abscessus и родственных видов, что минимизирует токсичность для митохондрий хозяина и нарушение микробиома — частые последствия длительной антибиотикотерапии. Такое «взламывание устойчивости» представляет новое направление в борьбе с резистентными бактериями. Результаты опубликованы в Nature Microbiology.
M. abscessus — быстрорастущая мультирезистентная бактерия, способная инфицировать человека. Ее называют «кошмаром антибиотиков» из-за сложного набора врожденных механизмов устойчивости.
Длительное лечение антибиотиками может вызывать токсичность для митохондрий хозяина (связана с потерей слуха) и серьезное нарушение здорового микробиома. Однако без лечения инфекции M. abscessus быстро становятся опасными для жизни пациентов с обструктивными заболеваниями легких и ослабленным иммунитетом.
«Одна из наиболее уязвимых групп — тяжелобольные пациенты, — пояснил соавтор Ричард Ли, Ph.D. — Поскольку бактерия изначально устойчива, длительное лечение сильными антибиотиками приводит к выживанию лишь самых резистентных штаммов».
Антибиотик использует инструменты резистентности микобактерий
В основе устойчивости лежит «резистом» WhiB7 — набор генов, ограничивающих действие антибиотиков. «WhiB7 — главный регулятор рибосомального стресса, а многие антибиотики против микобактерий как раз нацелены на рибосому, — объяснил первый автор Грегори Фелпс, Ph.D. — При использовании антибиотиков, таких как хлорамфеникол или кларитромицин, WhiB7 активируется и контролирует более 100 белков, участвующих в устойчивости».
Работая над аналогами хлорамфеникола, ученые заметили, что модифицированная версия флорфеникола эффективна против обычного M. abscessus, но не действует на штамм без WhiB7. «Это было противоположно ожиданиям и повторялось, — сказал Фелпс. — Это указывало на необычный механизм».
Дальнейшее исследование показало, что созданный флорфеникол действует как пролекарство — неактивное соединение, превращающееся в активную форму внутри бактерии.
Пролекарство флорфеникола активируется белком Eis2, который индуцируется WhiB7 для устойчивости. При активации WhiB7 производится больше Eis2, что, в свою очередь, генерирует больше активной формы антибиотика. Активированный аналог флорфеникола ингибирует рибосому, что снова активирует WhiB7, создавая перманентный каскад, непрерывно усиливающий эффект антибиотика.
«Увлекательно то, что это показывает возможность использовать гены устойчивости для обращения резистентности вспять», — сказал Ли.
Более безопасное и эффективное лечение инфекций M. abscessus
Ключевая особенность подхода — профиль безопасности. Отсутствие активности у пролекарства позволяет избежать токсичности, характерной для производных феникола. «Многие антибиотики поражают митохондрии, что приводит к токсичности — реальной проблеме для этого класса препаратов, — отметил Ли. — Но этот путь позволяет избежать митохондриальной токсичности, обеспечивая гораздо больший терапевтический интервал».
Подход еще не изучался в клинике, но открывает новые возможности для исследований. Циклическое применение этого антибиотика вместе с существующими может обеспечить двойной удар по резистентным инфекциям M. abscessus.
Команда также изучает, как этот подход можно применить к другим бактериальным видам, используя рациональный дизайн пролекарств для воздействия на белки устойчивости. «Мы исследуем, насколько обща эта стратегия, — сказал Фелпс. — С помощью науки о данных и структурной биологии мы можем начать выявлять высокоэффективные мишени у клинически значимых патогенов».