Новый антибиотик обманывает бактерии с помощью мимикрии

Большинству антибиотиков необходимо проникнуть внутрь бактерий-мишеней. Однако недавно открытое соединение Даробактин слишком велико для этого. Тем не менее, оно убивает многие устойчивые к антибиотикам патогены, используя крошечную слабую точку на их поверхности. Исследователи из Базеля раскрыли удивительный механизм его действия, открыв путь к разработке совершенно новых лекарств.

Многие опасные бактериальные патогены имеют общую черту — труднопроницаемую двойную мембрану. Даже если антибиотикам удается проникнуть в эту оболочку, бактерии просто выкачивают их обратно. Однако недавно открытое соединение Даробактин обходит эти защитные меры и убивает почти все проблемные патогены.

Как сломанный ключ

В исследовании, опубликованном в Nature, описан обманный маневр Даробактина: его форма имитирует особую трёхмерную структуру, которая в норме встречается только в белках, производимых бактериями в качестве строительных блоков для их внешней мембраны. Эта структура является «ключом» для встраивания белков в наружную оболочку в определённых местах. Даробактин — копия этого ключа. Однако он не проникает в бактерии, а лишь блокирует замочную скважину снаружи — как если бы дверь заперли, а ключ сломали. В результате транспортный путь для компонентов оболочки бактерий блокируется, и они погибают.

Сложно обнаружить обычными методами

Целевые структуры связывания (замочные скважины), используемые другими препаратами, обычно довольно велики — по крайней мере, в микробиологических терминах. В отличие от них, мишень, ингибируемая Даробактином, очень мала и не может быть обнаружена обычными методами. При этом Даробактин крупнее большинства препаратов и не может пройти через входные порты бактерий.

«Сначала мы были озадачены этим», — говорят Себастьян Хиллер и Тимм Майер из Биоцентра Базельского университета, ведущие авторы исследования. Их команды сразу поняли, что Даробактин действует не внутри патогенов, а на их поверхности. Там он нарушает функцию белка BamA, который играет центральную роль в построении двойной защитной мембраны. «Но как именно Даробактин взаимодействует с BamA, было совершенно неясно», — говорит Хиллер. Только комбинируя несколько методов, исследователи наконец определили механизм действия.

Обнаружение идеальной слабой точки

Они обнаружили, что Даробактин атакует истинное ахиллесово пято патогенов: он связывается непосредственно с наиболее важным участком BamA — так называемыми остовными атомами. Поскольку эти атомы удерживают белок вместе и определяют его форму, изменить их практически невозможно. А изменение — это обычный способ, которым бактерии отражают атаку нового антибиотика. Фактически, Даробактин сохранил свою эффективность против всех патогенов в лабораторных тестах, моделирующих резистентность. Другими словами, патогены не смогли изменить сломанный замок.

Целенаправленная разработка лекарств

Эти открытия являются решающим шагом к медицинскому применению. «Определение механизма действия Даробактина — большое достижение, — говорит инфекционный биолог Дирк Бумман, — потому что оно позволит целенаправленно улучшать Даробактин и разрабатывать его в эффективный препарат». Это даёт импульс давней надежде найти новое поколение антибиотиков для борьбы со многими современными проблемными патогенами.