Учёные выяснили, как бактериальный токсин-"атакующая собака" нарушает синтез белка

Исследователи из Сколтеха (лаборатория Северинова) и их коллеги определили механизм работы компонента двухкомпонентной бактериальной системы самозащиты из семейства токсин-антитоксин, который приводит клетку в состояние покоя, помогая бороться с бактериофагами, антибиотиками и другими угрозами.

Токсин-антитоксиновые системы — это класс многофункциональных механизмов, которые бактерии могут использовать, в частности, против фаговых инфекций. Два соседних гена кодируют два белка: токсин, нарушающий различные клеточные процессы, и антитоксин, подавляющий активность токсина. Подобно трёхглавому псу Пушистику из серии о Гарри Поттере, токсин "спит", пока играет музыка (т.е. пока присутствует антитоксин). Но в условиях стресса — например, при атаке бактериофага — синтез антитоксина прекращается, и токсин "высвобождается", нарушая синтез белка, необходимый для репликации вируса.

Существуют различные типы систем токсин-антитоксин, классифицируемые в зависимости от того, как именно антитоксин блокирует токсин. Хотя с помощью биоинформатики предсказаны тысячи таких пар, лишь немногие были тщательно охарактеризованы. Многие токсины являются рибонуклеазами, расщепляющими РНК, но некоторые обладают другой активностью.

Команда под руководством Константина Северинова и Светланы Дубилей из Центра наук о жизни Сколтеха изучила AtaT2 — представителя редкого класса токсинов GNAT (Gcn5-related N-acetyltransferase). Они показали, что этот токсин нарушает трансляцию (синтез белков рибосомой), нацеливаясь на транспортные РНК (тРНК) для глицина — распространённой аминокислоты, из которой строятся белки.

Учёные модифицировали E. coli для контролируемой экспрессии генов системы токсин-антитоксин, а затем провели in vivo тесты, чтобы определить, как работает токсин, наблюдая за поведением интоксицированных клеток. Они также выполнили in vitro анализ и, объединив оба подхода, выяснили, что токсин нарушает трансляцию, останавливая рибосомы на кодонах глицина в кодирующей белок последовательности, в результате чего большинство из них не может завершить процесс и построить белок.

Интересно, что антитоксин-партнёр AtaT2 не содержит глициловых остатков, на которые мог бы нацелиться токсин, поэтому его синтез не страдает от действия токсина. Исследователи предполагают, что это может быть встроенной петлёй обратной связи, предотвращающей избыточный синтез AtaT2 и помогающей клеткам восстановиться после его токсического действия.

Если гипотеза об эгоистичной природе систем токсин-антитоксин верна, можно представить, что разные системы конкурируют друг с другом за своих хозяев — бактерий, в которых они обитают. Если это так, то мишени родственных токсинов должны со временем расходиться. Команда Северинова предполагает, что токсины GNAT могут таким образом диверсифицироваться, чтобы нацеливаться на тРНК, специфичные для каждой из 20 генетически кодируемых аминокислот.

"Если это правда, то набор таких токсинов, каковой бы ни была их биологическая функция, может предоставить мощный инструмент для контроля каждого из элементарных шагов синтеза белка внутри клетки и, возможно, привести к разработке новых мощных антибиотиков", — отмечает Константин Северинов.