Новые регуляторные белки контролируют рост бактерий через систему протеолиза

Биохимикам давно известно, что ключевые клеточные процессы зависят от высокорегулируемой системы "очистки" — протеолиза, при котором специализированные белки-протеазы разрушают повреждённые или более ненужные белки. Однако во многих случаях остаётся неизвестным, как протеазы избирательно разрушают свои мишени, не повреждая другие белки.

Исследователи из группы Питера Чиена в Университете Массачусетса в Амхерсте выяснили, как важная бактериальная протеаза контролирует рост и деление клетки. Результаты опубликованы в журнале Cell.

Ведущий автор Камал Джоши проводил эксперименты на модельной бактерии Caulobacter crescentus. У этого вида способность к росту и репликации ДНК регулируется протеазой ClpXP — высококонсервативным ферментом, который помогает многим бактериям выживать в стрессовых условиях, например, в организме человека. Понимание регуляции ClpXP может открыть путь к созданию новых антибиотиков.

Одной из загадок в этой области было то, как протеолиз контролирует рост Caulobacter. "ClpXP присутствует постоянно на всех стадиях роста, но разрушает свои белки-мишени только в строго определённое время", — поясняет Чиен. Это навело на мысль, что должен существовать недостающий регуляторный фактор.

Используя биохимический подход, учёные очистили доступные белки и изучили их взаимодействия. Оказалось, что протеаза ClpXP сама по себе не может разрушать целевые белки. Вместо этого дополнительные регуляторные белки (адапторы) контролируют разные этапы процесса.

Более того, Джоши обнаружил, что эти новые адапторы работают иерархически и ступенчато. Первый адаптор отвечает за деградацию небольшой группы белков, но также может рекрутировать второй адаптор, который доставляет другой набор мишеней и связывает ещё больше адапторов. В сотрудничестве с лабораторией Виолье из Женевского университета (Швейцария) исследователи идентифицировали десятки дополнительных мишеней протеазы, разрушаемых по этому иерархическому принципу.

Это фундаментальное открытие может стать основой для нового класса антибиотиков с высоким потенциалом для предотвращения развития лекарственной устойчивости. Препараты можно разработать так, чтобы они нацеливались не на весь рост бактерий, а на конкретный путь, например, вирулентность.

Такой подход, основанный на ингибировании протеазы, был бы очень специфичным и с меньшей вероятностью создавал бы глобальное селективное давление, приводящее к резистентности. "Вы не заставляете безвредные бактерии развивать устойчивость, потому что их рост не находится под угрозой. Цель — воздействовать только на патогенные организмы, которые пытаются преодолеть стрессовую среду внутри человеческого тела", — отмечает Чиен.

Пока неизвестно, насколько распространены эти адапторные факторы среди других бактерий. "Проблема избирательности протеаз универсальна. Мы полагаем, что аналогичные механизмы могут быть найдены и у других бактерий, но это станет ясно только после начала тестирования", — говорит Чиен.