Новое уязвимое место бактериальной клеточной стенки

Бактериальная клеточная стенка должна постоянно ремоделироваться для роста и деления. Это требует тесной координации литических ферментов и синтеза пептидогликана. В исследовании, опубликованном в Nature Communications, группа учёных под руководством Мартина Танбихлера обнаружила, что центральный регулятор может контролировать совершенно разные классы аутолизинов. Поскольку многие антибиотики нацелены на бактериальную клеточную стенку, эти открытия могут способствовать разработке новых терапевтических стратегий против бактериальных инфекций.

Большинство бактерий синтезируют полужесткую клеточную стенку, окружающую цитоплазматическую мембрану. Её основной компонент, пептидогликан, образует плотную сеть, которая защищает клетку и определяет её форму (сферы, палочки, спирали).

Наличие клеточной стенки создаёт сложности: клетки должны постоянно её ремоделировать, чтобы расти и делиться. Для этого им необходимо аккуратно разрывать стенку для расширения, одновременно быстро заполняя промежутки новым материалом, чтобы предотвратить её разрушение.

Процесс ремоделирования включает расщепление связей литическими ферментами (аутолизинами) и последующую вставку нового материала пептидогликан-синтазами. Активность этих двух антагонистических групп белков должна быть тесно скоординирована, чтобы избежать появления слабых мест в слое пептидогликана, ведущих к лизису и гибели клетки.

Исследовательская группа сосредоточилась на изучении состава и функции аутолитического аппарата у бактерии Caulobacter crescentus — модельного организма для изучения фундаментальных клеточных процессов.

Универсальный регулятор

Анализ потенциальных регуляторов аутолизинов с помощью ко-иммунопреципитации и in vitro анализов белковых взаимодействий показал, что фактор под названием DipM играет ключевую роль в ремоделировании клеточной стенки.

Этот ключевой регулятор, растворимый периплазматический белок, неожиданно взаимодействует с несколькими классами аутолизинов, а также с фактором деления клетки, демонстрируя промиссуитет, ранее неизвестный для регуляторов такого типа.

DipM способен стимулировать активность двух пептидогликан-расщепляющих ферментов с совершенно разной активностью и структурой, что делает его первым идентифицированным регулятором, способным контролировать два класса аутолизинов. Результаты также указывают, что DipM использует единый интерфейс для взаимодействия с различными мишенями.

«Нарушение работы DipM приводит к потере регуляции на различных этапах процесса ремоделирования клеточной стенки и деления и в конечном итоге убивает клетку, — говорит аспирант Адриан Искьердо Мартинес, первый автор исследования. — Его правильная функция как координатора активности аутолизинов критически важна для поддержания формы клетки и её деления у C. crescentus».

Комплексная характеристика DipM выявила новую сеть взаимодействий, включая самоусиливающуюся петлю, которая связывает литические трансгликозилазы и, возможно, другие аутолизины с ядром аппарата деления клетки C. crescentus и, вероятно, других бактерий. Таким образом, DipM координирует сложную сеть аутолизинов, топология которой сильно отличается от ранее изученных систем.

«Изучение таких мультиферментных регуляторов, чья дисфункция одновременно затрагивает несколько процессов, связанных с клеточной стенкой, не только помогает понять, как клеточная стенка реагирует на изменения в клетке или окружающей среде, — отмечает Мартин Танбихлер. — Оно также может способствовать разработке новых терапевтических стратегий, которые борются с бактериями, одновременно нарушая несколько аутолитических путей».