Азолы заставляют патогенные грибы самоуничтожаться
Учёные выяснили, что самый широко используемый в мире класс противогрибковых препаратов вызывает саморазрушение патогенов. Исследование под руководством Университета Эксетера может помочь улучшить способы защиты продовольственной безопасности и человеческих жизней.
На долю грибковых заболеваний приходится потеря до четверти мирового урожая. Они также представляют риск для людей и могут быть смертельными для лиц с ослабленным иммунитетом.
Азольные фунгициды — наше самое сильное оружие против грибковых болезней растений. На их долю приходится до четверти мирового рынка сельскохозяйственных фунгицидов стоимостью более $3,8 млрд в год. Противогрибковые азолы также широко используются для лечения патогенных грибов, смертельных для человека.
Азолы нацелены на ферменты в клетке патогена, которые производят холестериноподобные молекулы — эргостерол. Эргостерол — важный компонент клеточных биомембран. Азолы истощают запасы эргостерола, что приводит к гибели клетки патогена. Однако, несмотря на важность азолов, учёным мало известно о фактической причине гибели патогена.
В новом исследовании, опубликованном в Nature Communications, учёные из Университета Эксетера раскрыли клеточный механизм, с помощью которого азолы убивают патогенные грибы. Статья называется "Азолы активируют пути запрограммированной клеточной смерти I и II типа у патогенных грибов сельскохозяйственных культур". Соавторы — доктор Мартин Шустер и доктор Сридхар Килару.
Комбинация методов визуализации живых клеток и молекулярной генетики показала, почему ингибирование синтеза эргостерола приводит к гибели клеток у патогенного гриба Zymoseptoria tritici. Этот гриб вызывает септориоз пшеницы — серьёзное заболевание в умеренном климате, которое, по оценкам, только в Великобритании ежегодно обходится более чем в $300 млн из-за потери урожая и обработки фунгицидами.
Наблюдения за живыми клетками Z. tritici, обработанными сельскохозяйственными азолами, показали, что ранее принятая идея о гибели клеток из-за перфорации внешней клеточной мембраны неверна. Вместо этого выяснилось, что вызванное азолами снижение уровня эргостерола повышает активность клеточных митохондрий ("энергостанций" клетки).
Хотя производство большего количества "топлива" само по себе не вредно, этот процесс приводит к образованию большего количества токсичных побочных продуктов. Эти побочные продукты запускают программу "самоубийства" (апоптоз) в клетке патогена. Кроме того, снижение уровня эргостерола также запускает второй путь "саморазрушения", при котором клетка поглощает свои собственные ядра и другие жизненно важные органеллы — процесс, известный как макроаутофагия. Оба пути гибели клеток лежат в основе летального действия азолов.
Тот же механизм гибели клеток под действием азолов был обнаружен у гриба Magnaporthe oryzae, вызывающего пирикуляриоз риса. Болезнь, вызываемая этим грибом, уничтожает до 30% урожая риса — основного продукта питания для более чем 3,5 млрд человек в мире. Команда также протестировала другие клинически значимые противогрибковые препараты, нацеленные на биосинтез эргостерола, включая тербинафин, толнафтат и флуконазол. Все они запускали те же ответные реакции в клетке патогена, что позволяет предположить, что клеточное "самоубийство" является общим следствием действия ингибиторов биосинтеза эргостерола.
Ведущий автор, профессор Геро Штайнберг, заявил: "Наши выводы меняют общепринятое понимание того, как азолы убивают грибковые патогены. Мы показываем, что азолы запускают клеточные программы 'самоубийства', в результате чего патоген самоуничтожается. Эта клеточная реакция происходит после двух дней обработки, что позволяет предположить, что клетки достигают 'точки невозврата' после некоторого времени воздействия азолов. К сожалению, это даёт патогену время для развития устойчивости к азолам, что объясняет, почему резистентность к азолам растёт у грибковых патогенов".
"Наша работа проливает свет на действие наших наиболее широко используемых химических средств контроля патогенов сельскохозяйственных культур и человека по всему миру. Мы надеемся, что наши результаты окажутся полезными для оптимизации стратегий контроля, которые могут спасти жизни и обеспечить продовольственную безопасность в будущем".