Новый метод визуализации раскрывает механизм потери слуха от антибиотиков
Исследователи из Национальной ускорительной лаборатории SLAC Министерства энергетики США разработали новую методику визуализации, чтобы понять механизмы, приводящие к потере слуха при применении аминогликозидов — самых часто назначаемых в мире антибиотиков.
Проблема: Аминогликозиды эффективны против широкого спектра бактериальных инфекций, но имеют серьёзные побочные эффекты. По оценкам, от 10 до 20% пациентов страдают от повреждения почек, а от 20 до 60% — от необратимой потери слуха.
Цель исследования: Увидеть взаимодействие антибиотиков с бактериальными рибосомами в деталях, чтобы понять, какие части молекулы лекарства вызывают нежелательные реакции, и разработать более безопасные препараты.
Как работают аминогликозиды?
- Рибосомы — это "молекулярные 3D-принтеры", синтезирующие белки по генетическому коду.
- Бактериальные рибосомы — мишень для многих антибиотиков. Аминогликозиды атакуют "центр декодирования" рибосомы, заставляя её производить "белковый мусор", что приводит к гибели бактерии.
- Проблема: В человеческих клетках есть митохондрии — энергетические фабрики, которые также имеют рибосомы. Они очень похожи на бактериальные и также уязвимы для атаки антибиотиков. Их разрушение приводит к потере слуха и отказу почек.
Новый метод: кристаллография при комнатной температуре
Традиционно для изучения таких взаимодействий используется рентгеновская кристаллография, но её проводят при криогенных температурах (около -180°C). При заморозке теряются важные детали — тепловые флуктуации и микродвижения молекул.
Исследователи использовали Linac Coherent Light Source (LCLS) — рентгеновский лазер на свободных электронах — для проведения серийной фемтосекундной кристаллографии при комнатной температуре.
Суть метода:
- Кристаллы рибосом поддерживаются в стабильном состоянии в специальном растворе ("маточный раствор"), где они продолжают "шевелиться и флуктуировать".
- Кристаллы по капилляру подаются в зону взаимодействия, где их "обстреливают" импульсами рентгеновского лазера.
- Рассеянное излучение фиксируется детектором, позволяя построить детальные 3D-модели рибосомы до и после связывания с лекарством.
Результаты и перспективы
- При криогенных температурах молекулы лекарств были менее гибкими, и ключевые "покачивания" замораживались.
- При комнатной температуре удалось увидеть глобальное изменение формы рибосомы при связывании с антибиотиком.
- Это позволило группе профессора Энтони Риччи (Стэнфорд) идентифицировать участок молекулы лекарства, который можно модифицировать, не снижая его эффективности против бактерий.
Следующий шаг: Наблюдать за процессом связывания антибиотика с рибосомой в реальном времени, а не только делать "снимки" до и после.
Значение работы: Исследование предоставляет точные "кусочки пазла" для целенаправленного дизайна новых антибиотиков. Это критически важно в условиях роста устойчивых к лекарствам бактериальных штаммов — главной угрозы современной медицине.
Исследование под руководством Хасана ДеМирчи опубликовано в журнале Nucleic Acids Research.