Исследование опровергает старую концепцию работы анестезии
Новое исследование учёных из Weill Cornell Medicine показало, что анестезия вызывает потерю сознания, изменяя функцию белков на поверхности тонкой мембраны, окружающей все клетки. Эти выводы бросают вызов вековой концепции работы анестетиков и могут помочь в разработке новых агентов с меньшим количеством побочных эффектов.
В исследовании, опубликованном 6 марта в Proceedings of the National Academy of Sciences, учёные продемонстрировали, что общие анестетики в клинически значимых концентрациях не влияют на свойства липидного бислоя — части клеточных мембран, состоящей из жиров, — что противоречит прежним представлениям. Это открытие подтверждает современную гипотезу о том, что анестезия взаимодействует напрямую с мембранными белками, а не опосредованно через саму мембрану, чтобы подавить электрическую коммуникацию между нейронами и вызвать бессознательное состояние.
«Мы опровергли гипотезу столетней давности и наконец получили доказательство, что эти анестетики должны оказывать прямое действие на интегральные мембранные белки — а не косвенное через липидный бислой — чтобы погрузить пациентов в коматозное состояние», — сказал соавтор исследования доктор Хью Хеммингс.
С момента первого успешного применения эфира в 1846 году учёные стремились понять механизм действия общей анестезии. В XIX веке фармакологи выдвинули гипотезу, что сила анестетика коррелирует с его растворимостью в жирах, что породило господствующее объяснение: анестетики работают, изменяя свойства липидного бислоя и нарушая функцию нейронов. К 1970-м годам эта догма начала оспариваться в пользу белковой теории.
«Со временем всё больше исследований указывало на то, что анестетики взаимодействуют напрямую с белками, в частности с теми, что находятся на поверхности клеточной мембраны, например, с ионными каналами», — пояснил первый автор доктор Карл Херольд.
Методология и ключевой результат
Чтобы определить точный механизм, команда протестировала 13 анестетиков, используя специально разработанную технику. Они создали «модельную клетку» с мембраной, в которую поместили репортёрный белок — грамицидиновый канал. Внутри «клетки» находился флуоресцентный краситель, сигнализирующий о движении ионов через канал.
Поскольку движение ионов через грамицидиновый канал очень чувствительно к изменениям свойств бислоя и не имеет сайтов связывания для лекарств, учёные смогли измерить, влияют ли анестетики на свойства липидного бислоя. Ни один из анестетиков в клинически значимых концентрациях не изменил движение ионов, что доказывает отсутствие влияния на свойства липидного бислоя.
«Это был очень неожиданный результат... Тот факт, что результаты настолько однозначны, для меня действительно удивителен», — отметил соавтор доктор Олаф Андерсен.
Важное уточнение и перспективы
Интересно, что некоторые анестетики всё же изменяли липидный бислой, но только при концентрациях, значительно превышающих клинически значимые.
«Это может объяснить некоторые опасные побочные эффекты анестетиков», — сказал Херольд.
Поскольку большинство современных общих анестетиков были разработаны десятилетия назад, новые данные могут помочь в разработке будущих препаратов, предоставив инструмент для скрининга потенциально нежелательных прямых эффектов на липиды.