Исследование показывает, как анестетик останавливает клеточные "ходоки"

Как гаечный ключ, заклинивающий шестерёнки, распространённый анестетик останавливает моторные белки в клетках.

Механизм этого явления оставался загадкой. Исследователи из Центра теоретической биологической физики (CTBP) Университета Райса детально описали механизм, благодаря которому пропофол — общий анестетик, используемый перед операцией, — останавливает движение кинезиновых белков, которые доставляют грузы по микротрубочкам в отдалённые области клеток.

Влияние препарата на кинезин было известно, но механизм — нет. Вычислительное моделирование белка в присутствии пропофола чётко показывает, где он связывается с кинезином и как это нарушает его функцию.

"Многие процессы в клетке, включая митоз и транспорт органелл и везикул, регулируются микротрубочками и моторными белками, поэтому любое понимание того, как они работают, важно", — отметил руководитель исследования.

Понимание механизма предполагает, что те же сайты связывания можно использовать в других терапиях. "Это исследование открывает огромные возможности для терапии заболеваний, связанных с моторным белком кинезином", — заявил один из авторов.

Исследование опубликовано в Proceedings of the National Academy of Sciences.

Известно, что пропофол влияет на многие белки в организме, вызывая анестезию, и есть предположение, что ингибирование кинезина может вносить вклад в эффекты анестетика на память и сознание.

Кинезины буквально делают около 100 "шагов" по микротрубочкам. Их белковые "головы" (функционирующие как "ноги") получают энергию от АТФ. Когда АТФ связывается с ведущей головкой, она продвигает вперёд отстающую. Когда обе головки находятся на микротрубочке (нормальная стадия цикла ходьбы), важно, чтобы АТФ не оставалась связанной с ведущей головкой. Если это происходит, АТФ может гидролизоваться в обеих головках, что приводит к отсоединению кинезина от микротрубочки и остановке движения. Связывание пропофола сокращает эту "длину пробега" до 60%.

Моделирование показало, что молекулы пропофола мешают, связываясь с ведущей головкой в одном из двух мест: либо рядом с "шейным линкером", регулирующим связь между "шагающими" головками, либо с сайтом рядом с местом связывания с микротрубочкой. Это ослабляет её сцепление и натяжение шейного линкера, заставляя ведущую головку связывать АТФ, пока обе головки прикреплены к микротрубочке. Связывание АТФ обеими головками может вызвать гидролиз обеих, за которым следует отсоединение кинезина.

Исследователи также заменили в модели пропофол на фропофол (производную молекулу с фтором вместо гидроксильной группы) и обнаружили, что он не влияет на функцию кинезина, что указывает на значимость водородной связи в пропофоле.