Молекулярный механизм, поддерживающий фертильность, обнаружен в яйцеклетках мышей

Генетические исследования на мышах выявили молекулярный механизм, критически важный для поддержания яйцеклеток в спящем состоянии, что обеспечивает женскую фертильность. Работа учёных из A*STAR указывает на потенциальный метод предотвращения бесплодия при нарушении этого механизма.

Яйцеклетки млекопитающих (ооциты) формируются у женского эмбриона, но их клеточный цикл останавливается в процессе развития, чтобы обеспечить состояние покоя. «Большинство ооцитов, не используемых для овуляции, остаются в состоянии покоя для будущего использования вплоть до менопаузы», — объясняет Филипп Калдис из Института молекулярной и клеточной биологии A*STAR. «Следовательно, остановка клеточного цикла ооцита необходима для женской фертильности».

Даже в фазе роста ооцитов, которые развиваются до овуляции, клеточный цикл останавливается до их полного созревания. Однако молекулярные механизмы, поддерживающие их в спящем состоянии, оставались неясными.

Предыдущие работы показали, что для остановки клеточного цикла ооцита требуется постоянная деградация белка циклина B. Циклин B активирует фермент Cdk1, поэтому необходимость в низком уровне циклина B предполагает, что в основе остановки клеточного цикла лежит подавление активности Cdk1. Cdk1 также может быть инактивирован путём фосфорилирования — присоединения двух фосфатных групп к определённым участкам белка. Калдис и коллеги использовали этот механизм ингибирующего фосфорилирования, чтобы исследовать роль Cdk1 в остановке клеточного цикла ооцита.

Команда использовала генетическую модификацию для создания мышей с изменённой версией Cdk1, которая не могла быть фосфорилирована. У этих мышей все ооциты истощались в течение нескольких дней после рождения, что указывает на то, что ингибирующее фосфорилирование Cdk1 необходимо для поддержания ооцитов в спящем состоянии. Исследователи также показали, что ингибирование активности Cdk1 защищает спящие ооциты от повреждения ДНК, а растущие ооциты с активным Cdk1 имели повреждения ДНК, которые приводили к их гибели.

«Наши результаты показывают, что ингибирующее фосфорилирование Cdk1 важно для сохранения пула ооцитов, и что преждевременная активация Cdk1 приводит к гибели клеток и, в конечном итоге, к женскому бесплодию», — объясняет Калдис.

Это открытие также указывает на механизм, на который можно воздействовать лекарствами.

«Ингибирующее фосфорилирование Cdk1 контролируется ферментом Wee1, ингибирование которого может быть достигнуто с помощью препарата, который сейчас проходит клинические испытания», — говорит Калдис. «Можно предположить, что этот препарат можно было бы попробовать в случаях, когда ооциты не останавливают свой цикл».