Новый мишень для улучшения восстановления после повреждения лёгких

После тяжёлого респираторного заболевания, такого как грипп, COVID-19 или RSV, лёгкие некоторых пациентов никогда не восстанавливаются полностью. В таких случаях учёные наблюдали клетки, обычно находящиеся в верхних дыхательных путях, растущими глубоко в лёгких, где должны быть газообменные клетки. Хотя этот повторный рост может служить «заплаткой» для повреждения, эти клетки, известные как базальные клетки, находясь не на своём месте, не выполняют те же респираторные функции, что может привести к снижению ёмкости лёгких.

Однако эти базальные клетки обладают способностью созревать в газообменные клетки при наличии правильных сигналов. В новом исследовании в Cell Reports команды из Школы ветеринарной медицины Пенсильванского университета генетические и средовые изменения в базальных клетках заставили их превратиться в газообменные клетки, известные как альвеолярные клетки, в лёгких мышей, переживших гриппозную инфекцию.

Выявление факторов, ответственных за неправильную регенерацию лёгочной ткани, может указать путь к новым мишеням для лекарств, чтобы стимулировать более функциональное восстановление лёгочной ткани в будущем.

«При тяжёлом остром респираторном дистресс-синдроме, который развивается у некоторых людей после гриппа или COVID, на тканевом уровне вы видите диффузное альвеолярное повреждение, — говорит Эндрю Воган, старший автор исследования. — Вы получаете эти базальные клетки, растущие эктопически в альвеолах, и это, по-видимому, способствует долгосрочной потере функции».

«Эти клетки выполняли свою работу вполне хорошо; они просто делали это не в том месте, — говорит Аарон Вайнер, ведущий автор исследования. — Мы смогли показать, что эти базальные клетки могут сохранять некоторую пластичность, и использовали эту пластичность, чтобы заставить их дифференцироваться в альвеолярные клетки».

Ранние свидетельства пластичности базальных клеток появились из более ранней работы Вогана, которая показала, что базальные клетки, хотя обычно предназначены для превращения в клетки дыхательных путей, обладают ограниченной способностью становиться альвеолярными клетками типа 2 (AT2). Эти клетки производят сурфактант и генерируют газообменные клетки типа 1, играя ключевую роль в обеспечении правильной функции лёгких.

Вайнер объединил это понимание с информацией о белке p63, который экспрессируется во многих тканях и известен как главный регулятор идентичности базальных клеток. Предыдущие исследования на других типах тканей показали, что при блокировании активности p63 клетки приобретают характеристики зрелых клеток той ткани, в которой находятся.

Чтобы проверить это в респираторных клетках, исследователи изучили, что происходит, когда p63 удаляется из этих лёгочных базальных клеток, как у мышей, так и в культуре клеток. Они обнаружили, что если поместить такие клетки в условия роста, имитирующие верхние дыхательные пути, они становятся клетками дыхательных путей. Но когда клетки выращивали в условиях, более похожих на альвеолярные, они становились поразительно похожими на клетки AT2.

Команда предположила, что, удаляя p63, базальные клетки становятся открытыми для получения сигналов из локального микроокружения, чтобы стать «правильным» типом клеток. Они обнаружили, что то же самое, по-видимому, верно и для мышей, перенёсших повреждение лёгких. Трансплантировав базальные клетки, лишённые p63, от мышей с повреждением лёгких после гриппа генетически нормальным контрольным мышам, также имевшим повреждение лёгких, они смогли увидеть, что альвеолярные клетки возникли из трансплантированных базальных клеток, встроившись в эпителиальную ткань лёгких реципиентов.

«Они стали фактическими газообменными клетками эпителия, — говорит Вайнер. — Они были почти неотличимы от нативного эпителия», — добавляет Воган.

Исследователи провели анализ для поиска паттернов в экспрессии генов и эпигенетических изменениях, связанных с наличием белка p63. Среди обнаруженных сигналов была тенденция клеток, лишённых p63, к большей активации маркеров, связанных с альвеолярными путями, и репрессии характеристик базальных клеток, таких как способность к миграции.

«Произошёл общий сдвиг в сторону более дистального лёгочного, или альвеолярного состояния», — говорит Воган.

Исследователи полагают, что p63 может «фиксировать» базальные клетки, заставляя их приобретать характеристики верхних дыхательных путей. Когда этот «замок» снимается, они восстанавливают способность быть более гибкими и развиваться в альвеолярные клетки.

Воган, Вайнер и другие уже продолжают работу, исследуя, например, способ специфического «отключения» p63 в альвеолярных клетках после повреждения, чтобы не затрагивать клетки дыхательных путей и другие типы клеток, которые также экспрессируют p63.

«Возможно, существует краткосрочная экстренная польза от того, что базальные клетки покрывают эти повреждённые участки лёгочной ткани, поэтому это, вероятно, не стратегия, которую можно было бы использовать во время острой инфекции, — говорит Воган. — Но можно представить, учитывая то, что мы видели с long COVID и как может сохраняться потеря функции лёгких, что лечение препаратом, направляющим эти клетки к принятию альвеолярной идентичности, когда пациенты начинают преодолевать острую фазу и, возможно, в течение месяцев после неё, могло бы быть ценным».