Вода помогает белкам читать геном человека

Исследование, опубликованное в Nature Structural & Molecular Biology, показало, что молекулы воды играют ключевую роль в том, как белки — факторы транскрипции — считывают и регулируют человеческий геном.

Лишь около 1% нашего генома составляют гены, кодирующие белки. Большинство различий между человеком и другими млекопитающими возникает из-за того, как регулируется активность генов.

Факторы транскрипции регулируют активность генов, связываясь с уникальными короткими последовательностями ДНК, чаще всего в некодирующих 99% генома. Это связывание либо увеличивает, либо уменьшает экспрессию близлежащих генов.

«Комбинируя высокоразрешающий структурный анализ с передовыми вычислительными методами, мы обнаружили, что вода, составляющая основную массу клетки, помогает факторам транскрипции связываться с ДНК и различать близкородственные последовательности ДНК», — говорит Екатерина Моргунова, ведущий автор исследования.

Учёные выяснили, что один и тот же фактор транскрипции может связываться с двумя разными последовательностями ДНК, используя воду по-разному:

• Для одной последовательности молекулы воды высвобождались, увеличивая беспорядок (энтропию), что помогало связыванию.
• Для другой — молекулы воды «замерзали» между белком и ДНК, образуя мостик.

«Понимание механизмов взаимодействия факторов транскрипции с ДНК необходимо для понимания нормальной регуляции генов, её изменений при болезнях и для терапии», — отмечает Моргунова.

В исследовании использовали комбинацию методов:

• SELEX — для поиска специфических последовательностей ДНК.
• Рентгеновская кристаллография — для определения структур комплексов белок-ДНК.
• Продвинутое компьютерное моделирование, включая алгоритм Per|Mut для количественной оценки вклада энтропии молекул воды на границе раздела белок-ДНК.

Цель работы — полностью расшифровать регуляторную грамматику генома и объяснить, как последовательность ДНК определяет экспрессию генов и как её нарушают болезнетворные мутации.