Как ВИЧ-1 находит свою РНК среди всех остальных в ядре клетки

Исследователи определили структурную основу того, как вирус иммунодефицита человека-1 (ВИЧ-1) распознаёт и извлекает свой собственный геном РНК из множества других РНК в ядре клетки — важнейший этап репликации вируса.

Проблема для вируса: ВИЧ-1 должен вывести часть своих геномных РНК из ядра, не подвергая их обработке, чтобы упаковать в новые вирусные частицы. Для этого ему необходимо отличить свою РНК от более многочисленных РНК клетки-хозяина.

Ключевой механизм: Вирус использует белок Rev, который распознаёт специфический элемент в вирусной РНК — Rev response element (RRE). Rev работает парами (димерами), связываясь с RRE, а затем рекрутирует дополнительные молекулы Rev и белки хозяина для экспорта РНК из ядра.

Новое структурное открытие: С помощью метода малоуглового рассеяния рентгеновских лучей (SAXS) на установке Advanced Photon Source была определена трёхмерная структура RRE. Оказалось, что РНК образует вытянутую фигуру, похожую на букву "A", с ножками разной длины (~50-60 Å друг от друга). Известные сайты связывания Rev расположены на нижних частях каждой ножки этой "A" на расстоянии около 55 Å друг от друга, что соответствует расстоянию между доменами взаимодействия в димере Rev.

Экспериментальное подтверждение:

• Мутанты RRE, содержащие только одну "ножку" A (и, соответственно, только один сайт связывания Rev), не могли формировать правильные комплексы с несколькими молекулами Rev и полностью теряли способность к ядерному транспорту.
• Мутанты, увеличивающие расстояние между "ножками", также демонстрировали резко сниженную активность.

Значение для медицины: Понимание структуры RRE открывает путь для разработки нового класса препаратов, нацеленных на вирусную РНК, чтобы блокировать этот этап жизненного цикла ВИЧ-1.

"Эти новые результаты открывают дверь для разработки противовирусных стратегий, блокирующих этот шаг в жизненном цикле вируса, путём нацеливания на вирусную РНК", — сказал соавтор исследования Юнь-Син Ван (Национальный институт рака, NIH).