Роль белковых комплексов TORC1 в дрожжах: влияние на стрессоустойчивость и продолжительность жизни клеток

Исследователи под руководством доцента Такахиро Косуги и доцента Йошиаки Камады разработали передовой молекулярно-биологический подход, интегрируя компьютерное редизайнирование белковых комплексов на основе предсказанной трёхмерной структуры с генетикой дрожжей.

Они выяснили, что два типа белковых комплексов TORC1 в дрожжах Saccharomyces cerevisiae, которые считались функционально идентичными, играют различные роли в клеточном ответе на среду и регуляции продолжительности жизни. Работа опубликована в Journal of Cell Science.

Разные комплексы — разные функции

Комплекс TORC1 играет ключевую роль в реакции клетки на внешние стимулы, такие как наличие питательных веществ, и связан с регуляцией продолжительности жизни у многих организмов, включая человека. В отличие от большинства организмов, у дрожжей S. cerevisiae есть два типа комплексов TORC1, содержащих либо белок Tor1, либо Tor2.

Исследователи создали мутантную версию белка Tor2, которая не могла формировать комплекс TORC1, но сохраняла способность формировать комплекс TORC2. Это позволило изучить функции именно Tor2-содержащего TORC1.

Ключевые результаты

• Клетки, лишённые Tor2-TORC1, по-разному реагировали на различные стрессы по сравнению с клетками дикого типа или клетками без Tor1-TORC1.
• Клетки без Tor2-TORC1 проявляли повышенную чувствительность к ингибиторам TORC1, таким как рапамицин и кофеин.
• Отсутствие Tor2-TORC1 приводило к уникальным изменениям в продолжительности жизни клеток, отличным от эффектов при отсутствии Tor1-TORC1.

Новый методологический подход

Важным аспектом исследования стал метод: трёхмерные структуры целевых белковых комплексов были предсказаны вычислительными методами, а мутанты отбирались на основе рационального дизайна, основанного на этих модельных структурах. Среди небольшого числа кандидатов был получен именно запланированный мутант.

Этот подход, использующий высокоточные предсказанные модели белковых структур (включая методы глубокого обучения), имеет потенциал стать общим методом для изучения биологических функций белков.

Значение для медицины

Результаты закладывают основу для будущих медицинских вмешательств, которые могли бы более точно нацеливаться на эти пути. Учитывая эволюционную консервативность пути TOR, исследования на дрожжах могут указать новые пути для лечения таких заболеваний человека, как рак, диабет и нейродегенеративные расстройства.