Исследование супер-репрессированной ДНК указывает на новые пути перепрограммирования клеток

Новые данные о супер-репрессированных участках ДНК раскрывают свежий подход к изменению клеточной идентичности для использования в исследованиях регенеративной медицины, согласно исследованию в Molecular Cell от учёных из Медицинской школы Перельмана Пенсильванского университета.

«В прошлом большинство лабораторий, включая мою, использовали активаторы генов, чтобы включить новую программу и изменить идентичность данной клетки», — сказал старший автор Кен Зарет, директор Института регенеративной медицины Пенна. «Наше исследование показывает, что в некоторых случаях нам нужно будет разобрать механизм репрессии генов клетки, чтобы активировать важные гены для перепрограммирования её идентичности».

Команда пыталась перепрограммировать клетки кожи для создания новых клеток печени. Преобразования одного типа клеток в другой обычно имеют низкую эффективность, и это исследование определяет одну из причин. Долгосрочная цель — научиться восполнять повреждённую ткань печени здоровой тканью, полученной из другой ткани (например, клеток кожи) того же человека, в процессе прямого клеточного перепрограммирования.

Лаборатория Зарета исследовала крайнюю форму репрессии генов, открывая участки плотно упакованной ДНК, до которых активаторам трудно добраться, чтобы включить определённые гены. Они обнаружили эти регионы, охарактеризовав увеличение химического сшивания из-за более компактной упаковки ДНК в каркасе репрессированных участков хромосом.

«Представьте себе рыболовную леску, которую использовали какое-то время, с несколькими узлами по её длине», — сказал Зарет. «Области с узлами легче сшиваются, что отражает их статус супер-репрессированных участков ДНК».

Для поддержания в организме более 200 различных типов клеток они должны активировать гены, специфичные для своего типа, одновременно подавляя гены альтернативных типов. Большинство генов в репрессированных областях ДНК (недоступных для «считывания») обычно выполняют функции, не используемые текущим типом клеток. Это похоже на страховку, чтобы клетки не путали свою идентичность, что могло бы вызвать проблемы, например, неконтролируемое раковое деление или экспрессию генов мозга или печени в клетках кожи.

Команда охарактеризовала белки, которые помогают создавать «узлы» в этих областях, и обнаружила, что они более сложны, чем ожидалось. «Мы нашли больше типов разных белков, чем думали». Для этого они активировали ранее репрессированные гены в культивируемых клетках кожи человека, чтобы проверить, будет ли «узловой» домен легче открываться при удалении каждого белка. Из 50 протестированных белков некоторые также мутированы при нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Лу Герига.

«Хотя большинство генов для перепрограммирования не находятся в этих супер-репрессированных областях ДНК, очень важные гены — находятся; это даёт нам новый способ думать о перепрограммировании», — сказал Зарет. Конечная цель их исследования — найти более эффективные способы перепрограммировать один тип клеток в другой, пробуждая репрессированные гены и добавляя активаторы.