Аутофагия стволовых клеток как ключ к регенеративным терапиям

Исследователи из Пенсильванского университета показали, что процесс «самопоедания» в эмбриональных стволовых клетках — шаперон-опосредованная аутофагия (CMA) — и связанный с ней метаболит могут стать новыми терапевтическими мишенями для восстановления поврежденных клеток и органов. Исследование опубликовано в Science.

Как CMA регулирует плюрипотентность

Эмбриональные стволовые (ЭС) клетки находятся в состоянии плюрипотентности — способности неограниченно самовозобновляться и дифференцироваться в любой тип клеток взрослого организма. Предполагалось, что метаболизм играет роль в этом процессе, но механизмы были неясны.

Новое доклиническое исследование впервые продемонстрировало:

• В состоянии плюрипотентности активность CMA поддерживается на низком уровне.
• Это происходит благодаря двум ключевым факторам плюрипотентности — Oct4 и Sox2. Они подавляют ген LAMP2A, кодирующий белок, необходимый для CMA.
• Низкая активность CMA позволяет клеткам поддерживать высокий уровень метаболита альфа-кетоглутарата, который укрепляет плюрипотентное состояние.
• При наступлении дифференцировки уровень Oct4 и Sox2 падает, что снимает подавление CMA.
• Возросшая активность CMA приводит к деградации ферментов, производящих альфа-кетоглутарат.
• Снижение уровня альфа-кетоглутарата наряду с другими процессами способствует дифференцировке.

Терапевтический потенциал

«Мы открыли два новых способа потенциального управления самовозобновлением и дифференцировкой стволовых клеток: CMA и регулируемый ею метаболит альфа-кетоглутарат. Рациональное воздействие на эти функции может значительно повысить эффективность подходов регенеративной медицины», — отметил старший автор работы Сяолу Ян.

Эмбриональные стволовые клетки — мощная модель для изучения развития млекопитающих и основа для терапий, направленных на восстановление тканей сердца, замену клеток при трансплантации органов и лечение неврологических расстройств.