Структурный дизайн как инструмент для создания деиммунизированных биопрепаратов

Впервые в эксперименте использованы алгоритмы, применяющие структурное молекулярное моделирование для оптимизации деиммунизированных кандидатов в лекарства. Карл Грисволд, PhD, и соисследователь Кристофер Бейли-Келлог, PhD из Дартмутского колледжа дополнили свои предыдущие последовательностные алгоритмы деиммунизации и расширили набор инструментов технологий белковой инженерии для разработки лекарств следующего поколения. Их статья опубликована в Biotechnology and Bioengineering.

Разработка биологических терапевтических агентов — трудоемкий и дорогой процесс, и существует значительный риск, что проблемы с иммуногенностью подорвут перспективных кандидатов на поздних стадиях разработки. Методы выявления иммуногенных участков (эпитопов) быстро развиваются, а технологии для их перепроектирования с сохранением активности и стабильности биопрепарата развиты гораздо меньше.

В этом исследовании использовали P99 бета-лактамазу, компонент антител-направленной фермент-пролекарственной терапии. Показано, что структурная деиммунизация привела к созданию высокоактивных и стабильных биопрепаратов, отличающихся от тех, что были получены с помощью более ранних последовательностных алгоритмов. В частности, структурный дизайн позволил перестроить предполагаемый иммуногенный участок, который не удавалось легко устранить другими методами.

«Мы продемонстрировали, что интеграция молекулярного моделирования в алгоритмы деиммунизации позволяет одновременно перепроектировать множество иммуногенных участков, распределенных по всей белковой мишени», — сказал Бейли-Келлог. — Эти результаты показывают, что даже самые иммуногенные кандидаты в лекарства могут быть модифицированы для лучшей совместимости с иммунной системой человека».

Команда Дартмута теперь сосредоточена на разработке передовых анализов и методологий для более точной оценки иммуногенного потенциала своих деиммунизированных кандидатов. Эти методы должны дать клинически значимые данные, показывающие, в какой степени удалось снизить риск иммуногенности целевых белков в кандидатах в лекарства.