Решена древняя проблема синтеза нуклеиновых кислот: ключ к созданию новых противовирусных препаратов
Международная команда учёных из Университета Турку (Финляндия) и Университета Пенн Стейт (США) раскрыла давнюю загадку того, как живые организмы различают строительные блоки РНК и ДНК во время экспрессии генов. Это открывает путь для разработки новых противовирусных препаратов. Результаты опубликованы в журнале Nature Communications.
Проблема различения строительных блоков
Все клеточные организмы используют два типа нуклеиновых кислот — РНК и ДНК. Их синтез осуществляют ферменты ДНК- и РНК-полимеразы. Строительные блоки (нуклеотиды) для них практически идентичны, за исключением одной небольшой химической группы — 2'OH, которая присутствует в блоках для РНК, но отсутствует в блоках для ДНК.
ДНК-полимеразы решают проблему выбора с помощью активного центра — полости, которая достаточно велика для связывания блоков ДНК, но слишком мала для чуть более крупных блоков РНК.
«РНК-полимеразы не могут использовать ту же стратегию, потому что меньшие по размеру блоки ДНК всегда поместятся в ту же полость активного центра, что и блоки РНК», — поясняет старший исследователь Георги Белогуров.
Механизм отбора у РНК-полимераз
Чтобы понять, как РНК-полимеразы избегают использования блоков ДНК, исследователи провели комплексный анализ:
- Биохимические измерения с использованием специально сконструированных мутантных РНК-полимераз (Университет Турку).
- Определение трёхмерной структуры РНК-полимеразы со связанным блоком ДНК (Университет Пенн Стейт).
Анализ показал, что активный центр РНК-полимеразы деформирует блоки ДНК, делая их непригодными для включения в растущую цепь РНК.
«Деформированные блоки ДНК затем диссоциируют из РНК-полимеразы, вместо того чтобы быть присоединёнными к растущему полимеру РНК», — говорит аспирант Янне Мякинен, первый автор исследования.
Перспектива для разработки противовирусных препаратов
Исследование, поддержанное Академией Финляндии, Фондом Сигрид Юселиус и Национальным институтом здоровья США, имеет важные прикладные последствия.
РНК-вирусы, такие как SARS-CoV-2, также используют РНК-полимеразы для своей репликации, но эти вирусные ферменты сильно отличаются от человеческих. Сравнив новый механизм селективности с данными других научных групп, авторы пришли к выводу, что вирусные и человеческие РНК-полимеразы используют разные механизмы для отбраковки блоков ДНК.
Это означает, что можно спроектировать синтетическую молекулу, похожую на блок ДНК, которая будет:
- Селективно связывать и ингибировать вирусную РНК-полимеразу.
- Отбраковываться человеческими РНК-полимеразами и не мешать синтезу необходимых клетке РНК.
«Это прокладывает путь для создания мощных и селективных противовирусных препаратов, нацеленных на вирусные РНК-полимеразы», — заключает Георги Белогуров.