Молекулярные устройства, меняющие себя для обнаружения и атаки больных клеток
Инженерные биологические молекулы, созданные профессором биоинженерии Кристиной Смолке, регулируют поведение клетки, адаптируя свою форму и функцию в ответ на внутренние условия клетки. Эти инструменты можно использовать в медицинских исследованиях и биотехнологии уже сегодня, а в будущем — в качестве диагностических и терапевтических средств.
В выпуске журнала Science за пятницу исследователь из Стэнфорда сообщила о созданных биологических «устройствах», которые в будущем могут предложить такие возможности диагностики и лечения. Устройства, созданные доцентом кафедры биоинженерии Кристиной Смолке с коллегами, могут определять патологические состояния в культивируемых человеческих клетках и точно настраивать свои функции в ответ на внутренние сигналы клетки.
Эти автономные биологические инструменты называются устройствами «сенсор-исполнительный механизм», поскольку они «чувствуют», что происходит в клетке, и действуют в соответствии с обнаруженным.
Как работают устройства
Исследователи создали эти устройства, комбинируя различные фрагменты ДНК в одну длинную цепь. Затем ДНК помещается в клетки, которые преобразуют её в РНК. Молекула РНК может быть считана клеточными механизмами синтеза белка как «инструкция».
Устройства спроектированы с возможностью эффективного перепроектирования. Каждая часть устройства, будь то сенсор или «исполнительный» модуль с инструкцией для белка, может быть заменена на другую версию. «На вход можно подать множество различных белковых сигналов внутри клетки, а на выходе получить инструкции для клетки по созданию молекулы, которую легко обнаружить исследователю», — сказала Смолке.
Сенсорная часть молекулы РНК может обнаруживать наличие определённого белка, просто связываясь с ним. В исследовании устройства использовались для определения патологических состояний, таких как воспаление и рак, в культивируемых человеческих клетках.
Альтернативный сплайсинг как основа
В зависимости от того, связывается ли устройство с белком-мишенью, молекула РНК может сохранить свою исходную структуру или вырезать часть себя, изменяя генетическую информацию. Этот процесс называется альтернативным сплайсингом.
В устройствах из исследования удаляемый опциональный фрагмент РНК содержал стоп-сигнал, который заставлял клетки прекращать синтез белка до его завершения. Когда этот фрагмент удалялся, устройство производило инструкцию для целого функционального белка (например, флуоресцентного). Таким образом, устройство могло изменять свой выходной сигнал в зависимости от состояния клетки.
«Это первый случай, когда устройство типа "сенсор-исполнительный механизм" было разработано для реакции на белковые сигналы и контроля события альтернативного сплайсинга, связанного с экспрессией гена», — сказала Смолке.
Терапевтический потенциал
Один из терапевтических эффектов — способность избирательно уничтожать больные клетки. Исследователи создали исполнительный модуль, выходной сигнал которого преобразовывал неактивный препарат в активную форму, вызывающую гибель клеток. Устройство производило белок, активирующий препарат, только когда клетка была больна. В противном случае стоп-сигнал оставался в устройстве, действуя как предохранительный механизм, предотвращающий гибель здоровых клеток.
Сила альтернативного сплайсинга не ограничивается простыми вариантами «да/нет». «Белки могут быть модифицированы для получения слегка различных функций в ответ на разные состояния клетки. В альтернативном сплайсинге заложено много возможностей для разработки более сложных генетических схем, которые мы могли бы начать внедрять в человеческие клетки», — отметила Смолке.
Исследование начато в Caltech и завершено в Стэнфорде в 2009 году. В работе также участвовали аспирантка Стефани Каллер и постдок Кевин Хофф.