Ритм сворачивания белков закодирован в РНК
Разные последовательности РНК могут кодировать одну и ту же аминокислоту, но различия в их «оптимальности» замедляют или ускоряют трансляцию белка. Биологи из Стэнфорда обнаружили, что оптимальные и неоптимальные кодоны последовательно связаны с определёнными белковыми структурами, что указывает на их влияние на загадочный процесс сворачивания белка.
Сборка белков — это элегантный процесс, в котором рибосомы сопоставляют последовательности мРНК с определёнными молекулами тРНК, несущими аминокислоты. Однако разные последовательности РНК (кодоны) могут кодировать одну и ту же аминокислоту — одни переводятся быстро, другие медленно.
Исследование профессора Джудит Фрайдман и учёного Себастьяна Печмана показывает, что этот «ритм» синтеза белка, вероятно, эволюционно настроен для контроля сворачивания новой белковой цепи по мере её выхода из рибосомы. Это может объяснить, как последовательности РНК определяют окончательную, свёрнутую форму белка — фундаментальную проблему молекулярной биологии.
«Около 50 лет существовал концептуальный разрыв между последовательностью и конечной структурой», — сказал Печман.
Опубликованная в журнале Nature Structural and Molecular Biology работа анализирует 10 близкородственных видов дрожжей как модель. Было обнаружено, что как быстрые («оптимальные»), так и медленные («неоптимальные») кодоны эволюционно консервативны. Они последовательно появляются в определённых частях транскрипта мРНК, где, по-видимому, стратегически замедляют или ускоряют трансляцию.
«То, что они делают, — задают мелодию для сворачивания белка», — сказала Фрайдман.
Контроль ритма
Генетический код частично избыточен: некоторые аминокислоты кодируются до шестью разными кодонами. Почти все аминокислоты могут быть заданы либо быстрой, доступной молекулой тРНК, либо медленной, редкой, что даёт клетке возможность использовать последовательность РНК для регулирования скорости трансляции.
Учёные ранжировали кодоны по их доступности и изучили, где они появляются в транскриптах мРНК 10 родственных видов дрожжей. Они обнаружили, что неоптимальные кодоны имеют тенденцию появляться в областях, где более медленный синтез белка может непосредственно способствовать сворачиванию, даже когда белок ещё не завершён.
Кластеры неоптимальных кодонов соответствуют определённым типам белковых структур, которые, как известно, сворачиваются во время трансляции, таким как α-спирали и петли.
Напротив, оптимальные кодоны переводятся быстрее, но и точнее. Они, как правило, кодируют области белка, где ошибки трансляции подвергли бы белок особенно высокому риску агрегации — ситуации, при которой большое количество неправильно свёрнутых белков слипается.
Такие агрегаты связаны с такими заболеваниями, как болезни Альцгеймера и Хантингтона. Исследователи предполагают, что разумное размещение оптимальных кодонов в этих склонных к агрегации участках обеспечивает высокую точность и снижает вероятность потенциально катастрофического неправильного сворачивания.
Эти находки лишь слегка затрагивают поверхность того, как выбор кодона может влиять на сворачивание. Клетка может даже сворачивать или разворачивать белок в разные состояния, просто модулируя доступность тРНК, что потенциально изменяет ритм синтеза.
«Обычно используемая стратегия выбора оптимальных кодонов при создании синтетических генов часто терпит неудачу, — сказал Печман. — Рациональное понимание оптимизации последовательности кодонов будет фундаментальным для биотехнологических приложений… Мы здесь ясно демонстрируем, почему вам нужны неоптимальные кодоны, чтобы сохранить этот ритм нетронутым».