Как РНК находит путь в «городе» клетки: клеточные почтовые индексы и маршруты доставки

РНК — химический «кузен» ДНК, играющий ключевую роль в передаче генетической информации из ядра к местам синтеза белков. Однако механизмы, с помощью которых молекулы РНК транспортируются внутри клетки к нужным местам, долгое время оставались загадкой.

Клетку можно сравнить с городом, где правильное расположение компонентов (белков) критически важно для её работы. Один из способов обеспечить это — доставлять не готовые белки, а их чертежи — матричные РНК (мРНК) — непосредственно к месту будущей функции. Но как РНК понимает, куда ей нужно попасть?

Молекулярный язык транспорта РНК

Для некоторых мРНК известны последовательности нуклеотидов, которые действуют как «почтовые индексы» (ZIP codes). Их распознают белки-«почтальоны», которые доставляют РНК к нужной точке.

Наша исследовательская группа решила найти новые ZIP-коды, направляющие РНК в нейриты — предшественники аксонов и дендритов нейронов. Мы разбили восемь РНК, локализованных в нейритах мыши, на ~10 000 фрагментов по ~250 нуклеотидов. Каждый фрагмент присоединяли к «чужой» РНК светлячка и наблюдали, какие из гибридных молекул попадали в нейриты. Так мы обнаружили множество новых нейритных ZIP-кодов.

Чтобы идентифицировать белок-«почтальон», мы очищали РНК с новыми ZIP-кодами и смотрели, какие белки связываются с ними. Им оказался Unkempt — белок, регулирующий образование нейритов. Когда мы удаляли Unkempt из клеток, ZIP-коды переставали направлять РНК в нейриты, что подтвердило его роль «почтальона».

К универсальному языку

Мы задались вопросом: куда попадёт РНК с таким ZIP-кодом в клетке другого типа, где нет нейритов? В эпителиальных клетках, выстилающих органы, те же самые ZIP-коды направляли РНК к их основанию. Здесь за доставку отвечал другой «почтальон» — белок LARP1.

Оказалось, что оба типа клеток (нейроны и эпителиальные) содержат ориентированные определённым образом микротрубочки — клеточные «улицы» для транспорта грузов. Они поляризованы: имеют «плюс»- и «минус»-концы.

• В нейронах микротрубочки проходят через нейриты, и их «плюс»-концы находятся на кончике нейрита.
• В эпителиальных клетках микротрубочки ориентированы вертикально, с «плюс»-концами у основания клетки.

Таким образом, один и тот же ZIP-код направляет РНК не к конкретной клеточной структуре (нейрит или основание), а к «плюс»-концам микротрубочек, где бы они ни находились в данной клетке. Эксперимент с ингибированием транспорта к «плюс»-концу подтвердил эту гипотезу: РНК перестали доставляться и в нейриты, и к основанию эпителиальных клеток.

Перспективы для медицины

Наше исследование, опубликованное в Nucleic Acids Research, раскрывает новый аспект взаимодействия ZIP-кодов и белков для доставки РНК. Этот механизм обеспечивает гибкий и универсальный код, так как не все клетки имеют одинаковые структуры.

Понимание принципов работы «почтовых индексов» РНК может помочь в дизайне терапевтических РНК, которые будут доставлять свои инструкции точно в нужные компартменты клетки. В свете растущих перспектив РНК-терапии — от вакцин до лечения рака — умение направлять РНК из точки А в точку Б становится как никогда важным.