Правила, управляющие анатомией РНК, раскрыты
Исследователи из Мичиганского университета обнаружили правила, которые определяют трёхмерные формы молекул РНК. Эти правила основаны не на сложных химических взаимодействиях, а просто на геометрии.
Работа команды под руководством Хашима М. Аль-Хашими описана в выпуске журнала Science от 8 января 2010 года.
РНК — очень гибкая молекула, которая часто функционирует, связываясь с чем-либо, а затем радикально меняя форму. Эти изменения формы, в свою очередь, запускают другие процессы или каскады событий, например, включение или выключение определённых генов.
Из-за изменчивой природы молекулы РНК «нельзя определить её как имеющую единственную структуру. У неё много возможных ориентаций, и разные ориентации стабилизируются в разных условиях, например, в присутствии определённых молекул лекарств».
Цель и аналогия
Основная цель в структурной биологии и биофизике — научиться предсказывать не только сложные трёхмерные формы, которые принимает РНК, но и различные формы, которые она принимает после связывания с другими молекулами, такими как белки и низкомолекулярные лекарства. Для этого необходимо понять правила, управляющие анатомией РНК.
Поиск имеет параллели с изучением анатомии человека. «Ваше тело имеет определённую форму, которая предсказуемо меняется, когда вы идёте или ловите мяч; мы хотим понять эти анатомические правила в РНК».
Геометрия суставов
«РНК очень похожа на человеческое тело по своему строению: она состоит из конечностей, соединённых в суставах». Конечности — это знакомые двойные спирали, а суставы — гибкие соединения.
Преобладало мнение, что взаимодействия между петлевыми структурами на концах «конечностей» играют роль в определении общей 3D-формы молекулы. Однако группа Аль-Хашими решила взглянуть на проблему с другой точки зрения: «Мы задались вопросом, могут ли сами соединения обеспечивать это определение».
«Если вы посмотрите на свою руку, вы заметите, что не можете двигать ею относительно плеча как угодно; она ограничена определённой траекторией из-за геометрии сустава. Мы задались вопросом, может ли то же самое быть верным для РНК».
Экспериментальное подтверждение
Исследователи обратились к базе данных структур РНК и обнаружили, что все структуры с двумя спиралями, соединёнными определённым типом соединения, называемым тринуклеотидным выступом (trinucleotide bulge), располагались вдоль одной и той же траектории.
Затем команда изучила структуры молекул РНК с другими типами соединений. Все они были ограничены схожими траекториями, но точная траектория данной РНК зависела от структурных особенностей её соединения. Подобно тому, как анатомические особенности наших плеч, локтей, бёдер и коленей определяют диапазон движений наших рук и ног, анатомия соединений РНК диктует движение её спиралей.
Роль лекарственных молекул
Далее команда хотела понять, как молекулы лекарств заставляют молекулы РНК «замирать» в определённых положениях. В более ранней работе с молекулой РНК, известной как TAR (критичной для репликации ВИЧ), исследователи обнаружили, что определённые лекарственные молекулы замораживали молекулу РНК в почти прямом положении, в то время как другие захватывали её в согнутой конформации.
Чтобы изучить вопрос более методично, группа Аль-Хашими использовала серию аминогликозидов (антибиотиков, нацеленных на РНК), которые систематически отличались друг от друга зарядом, размером и другими химическими свойствами. Ключевым фактором оказался размер: более крупные аминогликозиды замораживали РНК в более согнутых положениях; меньшие — благоприятствовали более прямым структурам РНК.
При более внимательном рассмотрении исследователи обнаружили, что молекула аминогликозида располагается между двумя спиралями и действует как клин, раздвигая их. Изучение других структур РНК, связанных с малыми молекулами, показало, что это правило не специфично для TAR, а является более общей особенностью взаимодействий РНК с малыми молекулами.
Значение открытия
«С этими выводами теперь должно быть возможно предсказывать общие черты 3D-форм РНК, основываясь только на их вторичной структуре, которую определить гораздо проще, чем 3D-структуру. Это позволит получить представление о 3D-формах структур РНК, которые слишком велики или сложны для визуализации экспериментальными методами, такими как рентгеновская кристаллография и ЯМР-спектроскопия.
Анатомические правила также предоставляют основу для рационального манипулирования структурой и, следовательно, активностью РНК с использованием малых молекул в разработке лекарств, а также для конструирования РНК-сенсоров, которые меняют структуру заданным пользователем способом».