Рибосомные привратники: исследование проливает свет на молекулярные центры управления эукариотических белковых фабрик
В рибосомах — белковых фабриках наших клеток — на основе генетических чертежей отдельные аминокислоты собираются в длинные цепи, белки. Каждый вновь образующийся белок начинается с аминокислоты метионина. Эта аминокислота часто отщепляется в процессе синтеза белка, как только растущая цепь покидает белковую фабрику через "рибосомный туннель". В таких случаях удаление метионина необходимо для обеспечения последующей функции соответствующих белков в клетке.
Ферменты, вызывающие это расщепление, уже известны. В соответствии со своей функцией они называются метионинаминопептидазами (METAPs). До сих пор было неясно, как METAPs вступают в контакт с рибосомами и именно в нужном месте и момент вызывают отщепление метионина от специфических белков. Биологи Эльке Дойерлинг, Мартин Гамерингер и их команда из Констанцского университета (Германия) вместе с Ненадом Баном и его коллегами из ETH Zurich (Швейцария) пролили свет на этот вопрос. Результаты, опубликованные в Science, показывают: доступ METAPs к рибосомам контролируется "рибосомным привратником" под названием NAC (сокращение от "nascent polypeptide-associated complex").
Более обширная функция, чем считалось ранее
Только в прошлом году (2022) команде под руководством Дойерлинг и Гамерингера удалось выяснить, что NAC выполняет важную сортировочную функцию у выхода из рибосомного туннеля. "Мы смогли показать, что NAC сидит перед выходом из туннеля, как привратник. Там он контролирует транспорт белков к эндоплазматическому ретикулуму (ЭПР) — мембранной сети внутри клетки — путем специфичного сведения вместе белка и транспортной молекулы (SRP)", — резюмировала Дойерлинг результаты предыдущего исследования.
В новой работе исследователи показывают, что сортировочная функция привратника более обширна и значима, чем считалось, и что NAC также обеспечивает правильное отщепление метионина от новосинтезированных белков.
В белках, транспортируемых к ЭПР, первая аминокислота метионин является частью транспортного сигнала. "Удаление метионина в этих белках разрушило бы сигнал и, таким образом, предотвратило бы его транспорт в мембранную сеть клетки, что неизбежно привело бы к гибели клетки", — объясняет Гамерингер. Как предотвратить разрушение этих транспортных сигналов METAPs, было крупной научной загадкой, которую теперь решили ученые из Констанца и Цюриха: привратник NAC формирует комплекс с METAP1 и рибосомой у выхода из рибосомного туннеля. Только в рамках этого комплекса фермент может вызвать отщепление метионина от вновь образованных белков.
Это меняется, как только белок с транспортным сигналом покидает рибосомный туннель. Взаимодействия между сигнальной последовательностью белка и NAC заставляют привратника изменить свое положение у туннеля. В результате METAP1 теряет связь с NAC и, следовательно, способность отщеплять метионин. С изменением положения привратника становится доступным новый сайт связывания для транспортной молекулы SRP. "Этот механизм означает, что белки, лишенные сигнальных последовательностей, могут быть специфично модифицированы путем удаления метионина. Те же, которые транспортируются в эндоплазматический ретикулум, остаются незатронутыми METAP1", — объясняет Гамерингер.
Привратник как посредник-универсал?
Исследователи предполагают, что NAC может иметь и другие аналогичные посреднические функции у рибосомного туннеля, принимая на себя роль общего молекулярного центра управления.
"Существует большое количество ферментов и транспортных молекул, которые, подобно METAP1 и SRP, взаимодействуют с растущими белками уже во время синтеза. Поэтому будущие исследования должны показать, играет ли NAC роль в регуляции других процессов, жизненно важных для функционирования наших клеток", — говорит Дойерлинг.