Клетки следят за столкновениями рибосом, чтобы избежать «полного локдауна»

Рибосомы — это клеточные машины, которые используют инструкции мРНК для синтеза функциональных белков. В каждой клетке сотни тысяч рибосом, и они обычно корректно обрабатывают инструкции. Но иногда рибосомы «застревают» на дефектных молекулах мРНК.

Новое исследование Вашингтонского университета в Сент-Луисе показывает, что клетки отслеживают столкновения рибосом, чтобы оценить серьёзность проблемы и выбрать оптимальный ответ.

Исследование лаборатории Хани Захера, доцента биологии, опубликовано 17 декабря в журнале Molecular Cell.

«Клетка имеет два метода стрессового ответа, запускаемых одним и тем же сигналом — столкновением рибосом друг с другом, — сказал Захер. — Однако механизм контроля качества (спасение рибосом и деградация мРНК) реагирует быстрее, чтобы решить проблемы и предотвратить преждевременную активацию интегрированного стрессового ответа.

Только после исчерпания возможностей системы контроля качества клетки переходят к остановке всей трансляционной системы, активируя стрессовый ответ».

Лео Ян, аспирант-биолог и первый автор исследования, провёл аналогию с опытом людей во время пандемии COVID-19:

«Интегрированный стрессовый ответ — это как город, переживающий полный локдаун. Если у вас всего 10 случаев, вы не хотите объявлять городу: "Давайте просто засядем и ничего не будем делать", или останавливать всю производительность. Вы хотите, чтобы у города была система оценки серьёзности стресса — и чтобы он справлялся с ним соответственно этой серьёзности.

Ценность нашей работы — в описании динамики внутри системы, которую клетка может использовать для оценки уровня стресса: от локальных, индивидуальных событий до событий, требующих остановки всей трансляционной машинерии».

Ян и Захер обнаружили, что клетки используют рибосомы как сенсоры, чтобы сигнализировать об изменениях в окружающей среде.

Учёные использовали лекарства и генетические манипуляции, чтобы изменить скорость и плотность рибосом, получив убедительные доказательства, что оба основных типа стрессового ответа активируются в ответ на столкновения рибосом.

• Когда рибосомы распределены равномерно и редко сталкиваются, клетки «понимают», что условия хорошие.
• Когда некоторые рибосомы сталкиваются, клетки распознают проблемы и вызывают факторы контроля качества для разрешения коллизий.
• Когда сталкиваются многие рибосомы, клетки переходят в состояние высокой готовности и останавливают процессы.

«Между этими двумя путями существует коммуникация, — сказал Захер. — И причина в том, что, хотя интегрированный стрессовый ответ — это путь, способствующий выживанию, он сопряжён со стоимостью остановки клетки. Вы не хотите активировать его преждевременно, если не уверены, что проблема существует».

Исследователи проводили наблюдения на модельной системе дрожжей, но, по их словам, результаты применимы и к клеткам млекопитающих. У людей нарушение регуляции сигналинга интегрированного стрессового ответа связывают с такими заболеваниями, как диабет, рак и нейродегенеративные расстройства, включая болезни Альцгеймера и Паркинсона.