Специфическое распознавание РНК мотивом RGG соединяет U1 и U2 snRNP для сборки сплайсосомы

Новое исследование в PNAS раскрывает, как ранние комплексы сплайсосомы собираются вместе благодаря специфическому связыванию РНК неструктурированным аргинин-глицин-глициновым (RGG) мотивом.

Сплайсинг пре-мРНК — ключевой этап регуляции экспрессии генов. Его нарушения вызывают неврологические заболевания, такие как спинальная мышечная атрофия (SMA) или боковой амиотрофический склероз (ALS). Реакцию катализирует сплайсосома — динамичный комплекс из пяти малых ядерных рибонуклеопротеинов (snRNP), который собирается на каждом интроне в несколько шагов. На ранних этапах сборки U2 snRNP, связанный с пре-мРНК, взаимодействует с U1 snRNP для функционального позиционирования критических элементов сплайсинга. До сих пор этот шаг не был охарактеризован структурно у млекопитающих, хотя он важен для регуляции сплайсинга.

В этой работе авторы определили 3D-структуру убиквитин-подобного РНК-связывающего домена белка U2 snRNP SF3A1 в комплексе со шпилечной РНК U1 snRNP. Кристаллография, ЯМР-спектроскопия и масс-спектрометрия сшивок показали, что убиквитин-подобный домен SF3A1 специфически распознаёт последовательность РНК-мишени. RGG-мотив SF3A1 помогает «считывать» последовательность РНК-шпильки через боковую цепь аргинина и основную цепь обоих глицинов.

Это первая структурная характеристика убиквитин-подобного домена и она расширяет функциональный спектр неструктурированных RGG/RG-богатых мотивов в РНК-связывающих белках. Кроме того, работа даёт молекулярную основу для понимания раннего этапа сборки сплайсосомы, что может помочь в разработке новых терапевтических стратегий против болезней, вызванных дефектами сплайсинга.