Учёный, переписывающий ДНК, и будущее медицины
В геномном редактировании происходит революция, и в её авангарде — Дэвид Лю, американский молекулярный биолог, чья новаторская работа с беспрецедентной точностью переписывает строительные блоки жизни.
Профессор Бродовского института MIT и Гарварда, Лю получил в субботу Премию за прорыв в области наук о жизни за разработку двух трансформационных технологий: одна уже улучшает жизнь пациентов с тяжёлыми генетическими заболеваниями, другая готова изменить медицину в ближайшие годы.
Исправление кода
ДНК состоит из четырёх химических «букв» — нуклеотидных оснований A, G, T и C. Мутации в этой последовательности вызывают тысячи болезней человека, но до недавнего времени редактирование генов могло исправить лишь ограниченное их число.
Даже прорывная технология CRISPR-Cas9, получившая Нобелевскую премию в 2020 году, имеет серьёзные ограничения. Она разрезает обе цепи спирали ДНК, что делает её более полезной для «выключения», а не исправления генов, и может приводить к новым ошибкам.
«Возможность использовать редактирование генома для лечения генетических заболеваний требует в большинстве случаев способов исправить опечатку в ДНК, а не просто нарушить работу гена», — сказал Лю.
Это понимание привело его лабораторию к разработке редактирования оснований (base editing). Оно использует белок Cas9 (деактивированный, чтобы он не мог резать ДНК) для поиска целевой последовательности и другой фермент для конвертации одной буквы в другую — например, C в T или G в A.
Исправление в обратную сторону — T в C или A в G — было сложнее. Команда Лю преодолела проблему, создав совершенно новые ферменты. Эти редакторы оснований теперь могут исправлять около 30% мутаций, вызывающих генетические заболевания. Технология уже используется как минимум в 14 клинических испытаниях.
В одном из них компания Beam Therapeutics (сооснователем которой является Лю) объявила о лечении пациентов с AATD, редким генетическим заболеванием, поражающим лёгкие и печень, одной инфузией препарата.
«Это был первый случай, когда люди исправили мутацию, вызывающую генетическое заболевание, у пациента», — сказал Лю.
Надежда для муковисцидоза
Редактирование оснований, быстро прозванное «CRISPR 2.0», не может исправить все мутации. Около 70% из примерно 100 000 известных болезнетворных мутаций остаются вне его досягаемости, включая вызванные отсутствием или добавлением лишних «букв».
Чтобы расширить инструментарий, лаборатория Лю представила в 2019 году прайм-редактирование (prime editing) — метод, способный заменять целые участки ошибочной ДНК на исправленные последовательности.
Если CRISPR — это ножницы, режущие ДНК, а редакторы оснований — карандаш для исправления отдельных букв, то прайм-редактирование — это эквивалент функции «найти и заменить» в текстовом редакторе.
Создание этого инструмента потребовало серии прорывов, которые команда описывает как «маленькие чудеса». Результат, по словам Лю, — «самый универсальный из известных нам способов редактирования человеческого генома».
Среди целей, которые Лю и его команда уже преследуют с помощью прайм-редактирования, — муковисцидоз, распространённое генетическое заболевание, обычно вызываемое отсутствием трёх букв ДНК.
Лаборатория Лю сделала большую часть своей работы общедоступной, делясь «чертежами» ДНК через некоммерческую библиотеку, которую используют десятки тысяч лабораторий по всему миру.
«Наука, которую мы создаём — и которая в конечном итоге финансируется обществом через правительства и доноров — в конечном итоге возвращается, чтобы принести пользу обществу».