Две работы описывают функцию PrPc — «хорошего» альтер эго прионов

Два новых исследования, координируемых SISSA, раскрывают важные детали о физиологической функции прионного белка — непатологической форме печально известного приона, дегенеративного белка, ответственного за несколько заболеваний, включая «коровье бешенство». Согласно новым данным, белок в своей физиологической форме выполняет важную функцию, способствуя росту нейритов — нервных отростков, по которым проходят нервные импульсы. Две работы идеально дополняют друг друга: одна, опубликованная в Journal of Cell Science, даёт общий обзор, а вторая, опубликованная в Journal of Biological Chemistry, фокусируется на конкретном этапе процесса, описывая его с беспрецедентной полнотой и детализацией.

Прионный белок имеет два диаметрально противоположных лица: печально известное своей «дегенеративной» формой, вызывающей тяжёлые и неизлечимые нейродегенеративные заболевания, и физиологическая форма (PrPc), выполняющая жизненно важную функцию для мозга. Её положительное действие до сих пор не было выяснено.

Первая работа, обширное и детальное исследование, опубликована в Journal of Cell Science. В ней, в сотрудничестве с лабораторией оптических манипуляций (CNR-IOM, Триест), использовалась новая методика, позволившая детально рассмотреть взаимодействие между PrPc и растущими нейритами. Метод, разработанный исследователем SISSA/CNR-IOM Даном Койоком, включает помещение PrP в микро-везикулы, которые затем с помощью оптических пинцетов размещали вблизи конусов роста гиппокампальных нейронов. Конусы роста — это «активные» части нейронной мембраны, где происходит рост нейритов. После позиционирования везикулы «вскрывали» короткими импульсами УФ-света, чтобы высвободить белок вблизи конуса роста.

С помощью этой высокоточной техники удалось наблюдать, как конус роста реагирует на низкие концентрации прионного белка. В экспериментах присутствие PrPc вызывало быстрый рост нейритов и переориентацию конуса роста в сторону области с максимальной концентрацией белка. На более поздних этапах того же исследования также было показано, что когда PrPc закреплён в клеточной мембране, а не свободен в межклеточной жидкости, он действует как рецептор, связывающийся с другими свободными прионными белками, которые могут участвовать в различных биохимических процессах.

Такое избирательное взаимодействие молекулы с другими идентичными молекулами называется «гомофильным». Именно эти гомофильные взаимодействия направляют процесс роста нейритов через вмешательство специфических молекул, известных как молекулы нейронной клеточной адгезии (NCAM).

Фокус на взаимодействии

Именно этот последний этап процесса был исследован во второй работе, опубликованной в Journal of Biological Chemistry и выбранной для обложки текущего выпуска. Вместе с группой Янеца Плавца из Люблянского центра ЯМР был проведён структурный анализ взаимодействия между PrPc и NCAM. Было показано, что NCAM прочно связывается с N-концом прионного белка. PrPc состоит из двух доменов: плотно свёрнутой части, которая по своей природе не взаимодействует с другими молекулами, и неструктурированной свободной части — N-конца, который является активным регионом молекулы. Наблюдения показывают, что NCAM способствует росту нейритов через взаимодействие с PrPc, а именно путём связывания с его неструктурированной частью.

Два исследования дополняют друг друга: одно даёт общий обзор всего процесса, а другое фокусируется на важном его этапе, формируя целостную картину. Полученные результаты не только расширяют знания о физиологической работе PrPc, но и дают больше подсказок для понимания того, что происходит, когда процесс нарушается и запускается патологическое действие PrPc.